Барьером между внешней средой и внутренней средой организма является иммунная система слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. Уникальность этой иммунной системы заключается в том что, не отвечая на наличие пищевых антигенов, антитела вырабатываются против инвазии патогенных микроорганизмов. Иммунная система - четко организованная система, постоянно присутствующая в просвете органа, инициируя приток циркулирующих иммунных комплексов для элиминации патогенных бактерий, через эпителиальные клетки, являющиеся сенсорами адгезии и инвазии патогенов, но не реагирующие на резидентные бактерии. При наличии в просвете органа убиквитарных антигенов мононуклеарные резидентные клетки слизистой оболочки активно подавляют иммунный ответ, предотвращая патологическую реакцию. Но с другой стороны у пациента с нарушенной регуляцией иммунного ответа эти бактерии могут вызывать персистирующее воспаление в СОЖ у генетически чувствительного организма, приводя к потере толерантности. Иммунный клеточный и гуморальный ответ в организме хозяина провоцируется патогенными микроорганизмами. Эти же самые микроорганизмы могут у здорового хозяина активироваться при посредстве комменсалов и реактивировать повреждающие иммунные свойства. В процессе эволюции патогенные микроорганизмы выработали механизмы уклонения от иммунного ответа. Вышесказанное привело к появлению новых медикаментозных подходов для регуляции иммунновоспалительного процесса в эпителии желудка в виде противовоспалительного лечения и вакцинации, а так же использование пробиотиков для профилактики поражения слизистой желудка и усиления иммунитета [47, 61].
В патогенезе активного хронического H.pylori-инфицированного гастрита с развитием впоследствии атрофии СОЖ играют роль множество иммунологических компонентов, которые недостаточны для элиминации микроорганизма, уникально адаптированы к нахождению в организме хозяина, но способны вызывать повреждение ткани [97]. Иммунный ответ против H.pylori и его ЛПС in vitro приводит к лизису микроорганизма [60], посредством активации комплемента, а бактериальные компоненты (протеин теплового шока (HSP 60), оксидаза, каталаза и уреаза) стимулируют антителообразование и T-клеточный иммунный ответ [171]. Эти процессы используются для проведения иммунизации, терапевтической и протективной [34,115,186].
Иммунизация происходит при посредстве CD4+ T лимфоцитов [38]. IL-8, вырабатывающийся желудочными эпителием в ответ на инфицирование H.pylori, фосфорилирует тирозиновые молекулы при участии цитотоксин-ассоциированного протеина H.pylori CagA [43, 83, 128]. В серодиагностике активной H.pylori-инфекции используется определение гуморального ответа в виде антителообразования на H.pylori [197]. Но остается неясным, можно ли это использовать для опредения пациентов - носителей и пациентов с симптомами заболевания.
В одних исследованиях выявлена корреляция между степенью активности гастрита и антителами к H.pylori hsp 60, степенью атрофии СОЖ и CagA [160,200]; в других исследованиях это не подтвердилось [128,175]. Несмотря на это, Kato et al. [200] выявили, что через 6 месяцев после полной эрадикации микроорганизма значительно снижается титр anti-H.pylori IgA и IgG и около 50% пациентов оставались серонегативными через 1 год после эрадикации.
H.pylori вызывает воспалительные изменения СОЖ без инвазии эпителиальных клеток, посредством инфильтрации нейтрофилами, Т- и В- лимфоцитами, плазматическим клетками и макрофагами [128]. Возможные механизмы: секреция H.pylori субстанции, стимулирующей воспалительный ответ в СОЖ на значительном расстоянии и стимуляция выброса цитокинов, при непосредственном контакте клетки с микроорганизмом. У H.pylori-инфицированных пациентов эпителиальные клетки желудка содержат повышенные уровни TNF-б ,IL-1в, IL-2, IL-6, IL-8 [120, 133,184].
Патогенная флора распознается Т-клетками. Среди Т-хелперов различают: тип 1 (Th1) - секретирует IL-2 и IFN-г, и тип 2 (Th2) - продуцирует IL-4, IL-5, IL-6, IL-10. Th1 - клетки обеспечивают клеточно-опосредованный иммунитет на паразитирующие внутриклеточно бактерии, а Th2 - клетки индуцируют активацию В-клеток на внеклеточные патогены [86]. H.pylori in vitro вызывает дифференцировку Th1 - клеток за счет стимуляции продукции цитокина, IL-12 [120]. Но также отмечаются более высокие уровни IFN-г, чем IL-4 [57]. Результаты экспериментальных исследований подтверждают данные, что возникновению и персистированию воспалительного повреждения СОЖ способствует иммунный ответ Т-хелперов (Th1) на H.pylori [47, 184].
Таким образом, инфицирование H.pylori характеризуется развитием локальных и системных специфических гуморальных и клеточных иммунных ответов с формированием антителозависимых и клеточноопосредованых механизмов против многих антигенов [73,83,92,101,200]. Однако это не всегда сопровождается элиминацией H.pylori, возможно это связано с желудочной слизью [40]. Высокая патогенность бактерии частично обьясняется способностью H.pylori формировать биопленку, которая дает устойчивость в кислой среде и защищает от иммунного ответа организма [101].
При H.pylori-инфекции изменения СОЖ определяются балансом между факторами вирулентности патогена и защитными системами хозяина, взаимодействиями между повреждающими и защитными реакциями, но также и характером развивающегося в результате воспалительного и иммунного ответа. Иммунные антитела аккумулируются в СОЖ так как H.pylori-инфекция персистирует долгое время в организме. В эксперименте моноклональные антитела против H.pylori реагируют с эпителиальными клетками и распознают эпитопы H+,-K+ зависимой АТФазы на париетальных клетках [17,80 ], приводя к развитию гастрита [201]. В исследованиях на иммунодефицитных мышах показано, что значимую роль в развитии H.pylori-инфицированной гастропатии играет CD4 T-клеточный иммунный ответ, при отсутствии эрадикационной терапии [102]. В экспериментальных исследованиях у людей отмечен фенотип, резистентный к развитию РЖ кишечного типа, при группировании некоторых HLA аллелей [154].
Антитела, вырабатывающиеся у некоторой части пациентов с H.pylori-инфекцией, реагируют с H+-K+-АТФ-азой париетальных клеток [55] и 60-кДа теплошоковым протеином [133] . Эти исследования указывают, что в патогенезе H.pylori инфицирования играет иммунный ответ. Itoh T и соавт. [159] использовали мышей с наследственной предрасположенностью к Th2-зависимому иммунному ответу на инфекционный патоген и продукцией антител подкласса IgG2a [40,146,197]. Ранее Itoh T и соавт. [159], установили, что в эпителии желудка цитокины IL-4 вырабатываются CD4 T-клетками в меньшей степени, чем IFN-г. Следовательно, СОЖ с местным Th1-зависимым ответом, превосходит системную предрасположенность к Th2-зависимой ответной реакции [79].
В СОЖ при H.pylori-инфекции обнаруживаются цитокины способствующие развитию воспаления, такие, как IFN-г и TNF-б [120,143]. IFN-г, в отличии от TNF-б, который индуцирует апоптоз in vitro [40, 146,197,203], как показано Itoh T и соавт. [159], не только активирует клетки воспаления (нейтрофилы и макрофаги) или усиливает экспрессию HLA, но также переключает синтез Ig в пользу подкласса комплементсвязывающих Ig в организме хозяина с антителами, реагирующими с некоторыми антигенами поверхности клетки.
Иммунный ответ на H.pylori-инфекцию направлен против возбудителя и против СОЖ. Генотип инфицирующего штамма H.pylori предполагает участие факторов организма хозяина, которые могут быть представлены компонентами общего Th1-опосредованнного иммунного ответа, направленного против определенных эпитопов желудочных клеток.
Изучение механизмов иммунного ответа на патогенную флору поможет найти новые подходы к лечению заболеваний, например, восстановление баланса между медиаторами и T-клеточными субпопуляцями. Так, методика введения биологически активных иммуносуппрессивных молекул более эффективна, чем использование рекомбинантных протеинов, которые имеют короткий период полужизни и разрушаются в кислотной среде желудка.
Клиническое проявление инфекции, в том числе - H.pylori-инфекции, определяется такими факторами, как: продолжительность инфицирования, бактериальным фено/генотипом микроорганизма и иммунным ответом организма (TH1 и TH2). Причем TH1 - опосредованный иммунный ответ способствует развитию Helicobacter-ассоциированного гастрита, а TH2 - опосредованный иммунный ответ может уменьшить колонизацию бактерий и даже предотвратить Helicobacter - инфекцию в организме после оральной иммунизации. Вышесказанное, при условии возможности управления иммунными ответами на H.pylori, можно использовать при лечении хронического H.pylori-инфицированного гастрита и предупреждении его прогрессирования в направлении опухолевой трансформации.
Хронический атрофический гастрит представлен частичным отсутствием клеток желудка, продуцирующих слизь, ферменты и гормоны, и является потенциальным предраковым заболеванием [17, 37,46,65, 97].
Вероятность развития РЖ у лиц с хроническим атрофическим H pylori - индуцированным гастритом выше в 5-6 раз [13, 74,113,123].
Выделяют две формы атрофического гастрита, согласно Хьюстонской модификации (1996) Сиднейской системы: аутоиммунный и мультифокальный гастрит. Первый развивается в теле желудка, другой - в теле и в антральном отделе желудка [116,117].
Атрофический гастрит не имеет специфической клинической картины и может длительное время протекать без симптомов. Вследствие этого атрофический гастрит остается не диагностированным на ранних стадиях.
Если сравнить риск развития неоплазии желудка, то он ниже в 3-5 раз у лиц со здоровым желудком. Риск развития рака желудка возрастает параллельно со степенью атрофии эпителия желудке [113, 123,144].
Несмотря на существующее ранее мнение о неизлечимости атрофического гастрита, благодаря достижениям последних лет существуют исследования, подтверждающие излечения данного заболевания, за счет удаления этиологического фактора [37,39, 50, 65,98,113, 163].
По данным исследований, проведенных в Финляндии, установлено, что риск развития неоплазии на фоне атрофии меньше на 20% при поражении одного отдела (например, тела) желудка ,чем двух ( тела и пилорического отдела) [109].
Эффективность диагностики ранних стадий рака желудка низка во всем мире, поэтому уделяется большое внимание определению предонкологических изменений эпителия желудка [44,103].
По мнению отечественных авторов, H.pylori-ассоциированный хронический атрофический гастрит приводит в 80% случаях к карциноме желудка, в остальных случаях аденокарцинома развивается в отсутствие предшествующего H. pylori - ассоциированногогастрита [75, 207].
В соответствии с Сиднейской системой классификации [1194], при выделении типа гастрита указывают этиологию и морфологию, а также локализацию процесса. При проведении морфологического исследования берется материал из разных мест: по 2 биоптата из антрального отдела и тела желудка, и еще один из области угла желудка. Полуколичественная оценка результата проводится по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) : нет - 0, слабая - 1 , умеренная - 2 , тяжелая - 3. Итоговый балл - сумма баллов лейкоцитарной и нейтрофильной инфильтрации в биоптатах. По результату оценки при помощи ВАШ также судят о наличии атрофии и метаплазии эпителия желудка.
В классификации также выделяют степени тяжести атрофии в зависимости от количества желез слизистой оболочки желудка. Тяжелая степень атрофии - потеря более 60% желез, умеренная - потеря 30-60% желез и легкая - менее 30% желез [114,144]. Клетки эпителия сохранившихся желез подвергаются в половине случаев дисрегенераторным изменениям [36].
Структурная перестройка слизистой оболочки желудка (метаплазия, дисплазия или неоплазия) является результатом патологической регенерации стволовых клеток для восполнения пула поверхностных и железистых эпителиоцитов [26].
Предраковые состояния и заболевания желудка по степени риска развития рака желудка классифицируют на 5 клинических групп [29,59,64].
Первая группа - абсолютный риск развития рака желудка, до 90% (аденоматозные полипы, дисплазия желудка, пищевод Баррета, синдром Гартнера).
II группа - безусловно предраковые, риск до 70%. Заболевания: хронический атрофический пангастрит, кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка, инфекция H. pylori, наследственный полипозный синдром.
III группа - определенно предраковые, риск до 20% (атрофический аутоиммунный гастрит, резекция желудка по Бильрот II в анамнезе).
IV группа - вероятно предраковые, риск до 10% (болезнь Менетрие, гамартомные полипы желудка, синдром Пейтца-Егерса).
К V группе - возможно предраковые, риска меньше 5%, - относятся доброкачественные язвы желудка и гиперпластические полипы.
В 1998 году на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Вене была разработана классификация желудочно-кишечной эпителиальной неоплазии [20,119] на основании этиологических, топографических и морфологических изменений. Эта классификации дает возможность прогнозировать последствия течения заболеваний, что определяет дальнейшую тактику.
Нормальная слизистая, слизистая с реактивными, гиперпластическими, атрофическими и метапластическими изменениями, но с отсутствием неоплазий или дисплазий - пациенты І категории, не требующие обязательного дальнейшего обследования.
Пациенты II категории требуют проведения детальных исследований для выяснения природы поражения. Морфологически у этих пациентов достоверно не доказано отсутствие неопластических и диспластических изменений.
При III категории рекомендовано длительное наблюдение и местное лечение пораженного участка. Риск возникновения инвазивного рака низкий, но достоверно доказанно присутствие неоплазии или дисплазии.
При IV категории - больным показано хирургическое лечение или эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка. Риск инвазии и роста опухоли высокий.