Хронический атрофический гастрит: диагностическое и прогностическое значение иммунного ответа на инфекцию Helicobacter pylori
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
helicobacter pylori желудок атрофия
АГ - атрофический гастрит
ДПК - двенадцатиперстная кишка
РЖ - рак желудка
РРЖ - ранний рак желудка
СОЖ - слизистая оболочка желудка
ЯБДК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки
ЯБЖ - язвенная болезнь желудка
CagA - цитотоксин-ассоциированный антиген H.pylori
H.pylori - Helicobacter pylori
OLGA - Operative Link for Gastritis Assessment, международная группа по изучению атрофического гастрита
VacA - вакуолизирующий цитотоксин H.pylori
ВВЕДЕНИЕ
Хронический гастрит, индуцированный Helicobacter pylori (H.pylori), увеличивает риск развития широкого спектра заболеваний, включающих, язвенную болезнь обеих локализаций, функциональную диспепсию, и не кардиальный рак желудка (РЖ). Большинство больных, инфицированных H.pylori, остаются бессимптомными, склонность к развитию заболевания может зависеть от ответа организма «хозяина», инфицированного бактерией, от факторов бактерии, и от взаимодействия между факторами «хозяина» и микроба.
Характеристика определенного фенотипа бактерии Helicobacter pylori тесно связанна с характером клеточного и гуморального ответа больного на присутствие и патогенные проявления микроорганизма. Получить данные о фенотипе поражающего микроба можно, в частности, получить, исследуя иммунный ответ на антигены различных штаммов H.pylori методом Western blot-анализа - определения протеиновых молекул, меченных зондом, подвергнутых разделению по молекулярной массе электрофорезом [19,21, 30,66,80]. Этот метод дал возможность разделить штаммы бактерии H.pylori на 4 серотипа, по признаку наличия или отсутствия цитотоксин-ассоциированного антигена H.pylori (CagA) и вакуолизирующего цитотоксина H.pylori (VacA) (выработка специфических антител IgG) в сыворотке крови: тип I (CagA+; VacA+), тип Iа (CagA+; VacA-), тип Ib (CagA-; VacA+) и тип II (CagA-; VacA). Вопросу о существовании связи между заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта и серотипами инфицирующего H.pylori посвящено много исследований [43,73,79,87,92, 101,191, 200]. Особое внимание в многочисленных исследованиях уделялось корреляции между развитием предраковых состояний и изменений эпителия слизистой оболочки желудка и выработкой факторов вирулентности H.pylori (антигенов и ее продуктов, ферментов микробов, экзотоксинов и др.) [13,18,23,35,64,203,204].
В связи с этим является актуальным изучение взаимодействия между микробом и хозяином посредством изучения иммунного ответа при различных исходах воспаления с формированием атрофии и опухолевого роста в слизистой оболочке желудка.
Несколько лет назад была представлена система стадирования атрофических изменений слизистой оболочки желудка (Operative Link for Gastritis Assessment [OLGA]) международным обществом патологов и врачей гастроэнтерологов [109,119]. Это система дает информацию о состоянии слизистой оболочки желудка, определяя стадию атрофии (локализацию и степень атрофических изменений), тем самым позволяя выявить лиц с высоким риском развития рака желудка [29,59,64]. Однако для клинической оценки этой классификационной системы в практике необходимо проведение дополнительных исследований в различных эпидемиологических группах.
Учитывая вышеизложенное, мы предприняли настоящее исследование.
Цель исследования Исследование иммунного ответа на инфекцию Helicobacter pylori у больных с хроническим гастритом, язвенной болезнью, ранним раком в зависимости от выраженности и варианта атрофии слизистой оболочки желудка, оценка эффективности эрадикации бактерии в зависимости от супресии кислотообразующей функции желудка
1. Охарактеризовать иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori с определением продукции антител к различным антигенам бактерии у больных с хроническим гастритом, язвенной болезнью, ранним раком желудка.
2. Выявить частоту различных стадий атрофии слизистой оболочки желудка по системе OLGA у больных с Helicobacter pylori -ассоциированными заболеваниями (хроническим гастритом, язвенной болезнью, ранним раком желудка)
3. Провести сопоставление иммунного ответа пациентов со стадиями атрофии слизистой оболочки желудка у больных с Helicobacter pylori -ассоциированными заболеваниями (хроническим гастритом, язвенной болезнью, ранним раком желудка).
4. На основании результатов исследования разработать практические рекомендации по использованию результатов исследования иммунного ответа на инфекцию Helicobacter pylori в скрининге пациентов с высоким риском развития атрофии слизистой оболочки желудка.
5. Изучить эффективность эрадикации бактерии Helicobacter pylori в зависимости от супрессии кислотообразующей функции желудка.
Научная новизна исследования. Впервые на большом клиническом материале установлены взаимоотношения между вариантами имунного ответа организма пациента на антигены H.pylori и клиническими исходами хронической H.pylori-инфекции.
Впервые установлены варианты иммунного ответа пациентов с H.pylori - ассоциированными хроническим гастритом, язвенной болезнью, ранним раком желудка в зависимости от стадии атрофии слизистой оболочки желудка.
Впервые на основе полученных данных о вариабельности иммунного ответа при различных стадиях атрофии слизистой оболочки желудка предложен серологический скрининг пациентов с высоким риском развития предраковой патологии желудка.
Впервые показаны различия в эффективности эрадикации бактерии H.pylori, определяемые степенью супрессии кислотообразования в желудке.
Теоретическая значимость.
Получены новые данные об особенностях иммунного ответа у больных с H.pylori - ассоциированными хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, язвенной болезнью 12-перстной кишки и ранним раком желудка в зависимости от стадии атрофии слизистой оболочки желудка
Определение параметров иммунного ответа на H.pylori - инфекцию способствует повышению специфичности скрининга пациентов с высоким риском развития предраковой патологии желудка.
Практическая ценность
Для практического применения предложены рекомендации по обследованию пациентов, инфицированных H.pylori (иммунологическое тестирование и гистологического стадирование атрофического гастрита), для выделения когорт с высоким риском развития рака желудка.
Обоснована эффективность эрадикации H.pylori - инфекции при достижении высокого уровня супрессии кислотообразования в желудке.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. У больных с хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, язвенной болезнью 12-перстной кишки и ранним раком желудка обнаружены различные варианты иммунного ответа на H.pylori-инфекцию, характеризующегося значительной вариабельностью.
2. Использование системы OLGA позволило выявить достоверные различия в показателях стадии атрофии при сравнении изучаемых нозологических форм: стадия атрофии желудка была минимальной у большинства больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, максимальной - у больных с раком желудка.
3. Существует взаимосвязь между определенными характеристиками иммунного ответа пациентов на инфицирование H.pylori и наличием тяжелой атрофии слизистой оболочки желудка (III и IV стадии по системе OLGA).
4. Характер иммунного ответа на H.pylori - инфекцию при хроническом гастрите, язвенной болезни желудка сопоставим с наличием выраженной атрофии слизистой оболочки желудка, что открывает перспективу серологического скрининга предраковых изменений и состояний.
5. Эффективность эрадикации бактерии H.pylori определяется выраженностью супресии кислотообразования в желудке при использовании схем, включающих ингибиторы протонной помпы
Личный вклад автора. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования, самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по исследуемому вопросу. Автор непосредственно участвовала в клиническом исследовании больных, совместно с с эндоскопистом и гистологом обсуждала результаты обследования пациентов, выполняла формирование базы данных.
Автором лично проведены исследования иммунного ответа у больных с H.pylori - ассоциированными заболеваниями, изучена взаимосвязь между морфологическим состоянием и функциональной активностью иммунной системы путем проведения сопоставлений морфологических и данных иммунологического тестирования.
Соискателем лично проведен анализ полученного материала, выполнена статистическая обработка результатов исследования, сделаны выводы и предложены практические рекомендации
Практическое использование результатов исследования. На основании полученных данных предложены практические рекомендации, используемые в лечебно-диагностическом процессе муниципального бюджетного лечебно-профилактического учреждения «Центральная городская и районная больница» г.Карачаевск, а также муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Городская поликлиника» г.Черкесска. Методы исследования иммунного ответа на инфекцию H.pylori внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения 2-ой городской клинической больницы г. Ставрополя. Материалы диссертации внедрены в обучение врачей-курсантов и врачей-интернов на кафедре терапии с курсом диетологии факультета последипломного и дополнительного образования ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет Министерства здравохранения Российской федерации».
Публикации и апробация работы
Материалы диссертации изложены в 4 печатных работах, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ (Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2010; Практическая медицина,2012; Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2012), доложены на 10-й Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2010).
Апробация работы проведена на заседании кафедры терапии с курсом диетологии факультета последипломного и дополнительного образования ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской федерации».
ГЛАВА 1. ИССЛЕДОВАНИЕ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА НА ИНФЕКЦИЮ HELICOBACTER PYLORI У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ГАСТРИТА И ВЫРАЖЕННОСТИ АТРОФИИ ЖЕЛУДКА (обзор литературы)
Высокая заболеваемость органов пищеварения продолжает оставаться одной из актуальных проблем здравоохранения многих стран мира, в том числе России, несмотря на существенный прогресс. Так, в последние десятилетия, появилась возможность идентификации этиологического фактора предраковых состояний желудка - H. Pylori. Для реализации поставленной задачи необходима ревизия с точки зрения предлагаемой новой идеологии медицинской помощи больным этой категории на всех уровнях с оценкой качества первичной ранней диагностики предраковых заболеваний желудка [2,3,6, 9,11, 21,49,81].
Существующие на сегодняшний день подходы профилактики рака желудка включают в себя раннее выявление и лечение предраковых заболеваний желудка, с последующим определением степени риска развития РЖ.
Значимое место в развитии аденокарциномы желудка занимает инфицирование H.pylori.[21,22,81]. Eslick et al. в своих исследованиях показал, что при инфицировании H.pylori, риск развития аденокарциномы желудка выше в 2 раза [1,18,24].
Хронический атрофический гастрит (АГ) вызванный H.pylori, является предраковым заболеванием желудка [18,62,72,204].
Согласно общепринятому представлению, при прогрессировании хронического антрального гастрита с распространением на дно желудка и формировании мультифокального антацидного гастрита вероятность развития неоплазии становится выше. Эндоскопическими проявлениями этого процесса является исчезновение в желудке клеток продуцирующих слизь, соляную кислоту, гормоны и появление кишечной метаплазии эпителия [3,6,26].
Следовательно, стратегия выявления пациентов, у которых риск развития онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта выше фокусируется на методе эндоскопического скрининга и последующем динамическом наблюдении пациентов. Раннее выявление этих групп может снизить частоту развития неопластических изменений желудка [31,64].
Следует отметить, что, несмотря высокую вероятность развития предрака и рака желудка при H. pylori- инфицированном атрофическом хроническом гастрите, развивается он у небольшого числа пациентов. Следовательно, необходимо выявлять популяции с высоким риском малигнизации [29,59].
Ранняя и точная диагностика хронического атрофического гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori, представляет наибольшую трудность.