Изучение распространения РЖ в различных районах мира (эпидемиология рака желудка) указывает на значительные различия. В последние годы наметилась достаточно устойчивая тенденция к снижению заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта в различных странах, но она всё еще остается высокой в ряде стран, например, в Южной Америке, Японии, Корее, Исландии, Эстонии, Новой Зеландии, России, - и меньшей в Западной Европе, Северной Америке и Австралии [69,71,84,124,130,173,174,211].
В Корее по заболеваемости РЖ занимает первое место, а по смертности второе место. Среди мужчин россиян заболеваемость РЖ занимает второе место (15,3%), а у женщин (11,1%). В Японии так же чаще болеют мужчины, чем женщины. Общая же заболеваемость в России от РЖ -- 26 на 100 000, в Японии заболеваемость населения раком желудка достигает 75 на 100 000. В мире от РЖ приблизительно ежегодно 760 тысяч случаев смерти [173, 174, 211] .
Определенные трудности в ранней диагностике РЖ, представляют отсутствие определенной клиники заболевания на предопухолевых стадиях этого заболевания.
Чаще выявляются уже запущенные стадии рака желудка (75%) [59], что существенно ухудшает результаты лечения и исход заболевания. По данным авторов, при последней стадии пятилетняя выживаемость обычно не превышает 5 %, а 10-летняя выживаемость составляет 2,3 %. [1,62,203]. Метод раннего выявления РЖ основан на методе массового скрининга. Введение этого метода в Японии с 70-х годов привело, по данным ретроспективного мета - анализа, к снижению заболеваемости РЖ в 2 раза [173].
Больным с распространенными формами РЖ все чаще проводится комбинированное лечение: хирургическое дополняется химиотерапией и/или лучевой терапией [63,154] и носит паллиативный характер.
Необходимость выявления на ранних стадиях неопластических изменений слизистой оболочки желудка, привело к большому числу интервенционных исследований. Так, в одних исследованиях японскими авторами обнаружено, что у пациентов после эндоскопической резекции раннего РЖ с эрадикационной терапией удалось значительно снизить частоту рецидива опухоли и предотвратить её прогрессирование [102,136].
Согласно модели предложенной Correa, внешние факторы приводят к развитию предраковой стадии поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) [93]. Изменения в слизистой желудка, происходящие при атрофическом гастрите, приводят к повышению внутрижелудочного рН, что способствует росту микроорганизмов. Происходит окисление нитратов до нитритов, с образованием N-нитрозо-компонентов, которые алкилируют ДНК желудочных эпителиоцитов с формированием промутагенных повреждений. Следовательно, факторы окружающей среды, включая H.pylori, могут быть причиной развития и прогрессирования неопластического процесса в слизистой оболочке желудка. Виды рода Helicobacter являются единственными известными на сегодняшний день микроорганизмами, способными длительно выживать в чрезвычайно кислом содержимом желудка и даже колонизировать его слизистую.
Несмотря на иммунный ответ организма, H.pylori продолжает существовать. В отличие от других микроорганизмов, которые, персистируют длительное время в организме «хозяина» не вызывая изменений, H.pylori становится причиной хронического воспаления СОЖ [78].
В патогенезе хронического АГ идентификация H.pylori занимает значительное место [121]. H.pylori приводит к воспалительным изменениям СОЖ, которые затем могут вызвать атрофию и кишечную метаплазию - состояния, увеличивающие риск развития РЖ [36,114]. Следовательно, исход инфицирования H.pylori зависит от взаимодействий между факторами внешней среды, бактериальными патогенными факторами и ответной реакцией организма [21,28,67,80,201].
H.pylori чаще поражает все отделы желудка, вызывая воспаление, приводиящее к развитию язвенной болезни желудка (ЯБЖ), атрофии и повышает риск развития РЖ [18,45, 59,64,201]. При этом антрум-доминирующий гастрит сопровождается меньшей вероятностью развития РЖ [113]. Можно сказать, что хронический гастрит, индуцированный H.pylori, повышает риск развития различных заболеваний - от язвенной болезни до неходжкинских лимфом [21,30,67,74, 113,123, 127]. Пептической язве предшествует воспаление СОЖ, являющееся важным этапом в направлении многоступенчатого прогрессирования в развитии РЖ[45].
У всех носителей H.pylori возникает воспаление СОЖ, но не у всех развиваются серьезные клинические проявления. При развитии этих проявлений играет роль особенность взаимодействия инфицированного организма и бактерии: выработка литических ферментов (муциназа, протеаза, липаза а также уреаза)микроорганизмом и вариантов воспаления СОЖ хозяина.
При локализации H.pylori-индуцированного хронического гастрита в теле желудка, может уменьшаться риск развития Барретт-ассоциированной аденокарциномы пищевода [28, 66, 64, 72,103]. Такие разноречивые результаты вызывают необходимость более детального изучения механизмов патогенеза H.pylori-индуцированного гастрита [42, 78 ,80, 201].
На сегодняшний день не до конца ясно, почему язвенная болезнь или РЖ - развиваются у меньшинства инфицированных H.pylori пациентов, у которых персистирует воспаление СОЖ. Вместе с тем известно, что если инфицирование, приведшее к развитию активного хронического гастрита [97], существовало достаточно давно, оно может привести к атрофии или даже к неоплазии. Существует мнение, что на развитие серьезных клинических проявлений инфицированных H.pylori пациентов влияет фенотип и/или генотип микроорганизма.
Наиболее вероятным объяснением различий в клинических последствиях инфицирования Helicobacter является то, что различные виды H.pylori имеют разную патогенность. Отмечено так же, что именно более вирулентные штаммы H. pylori (cagA+, iceA 1) чаще вызывают бессимптомное инфицирование. Следовательно, факторы организма хозяина влияют на окончательный клинический исход инфицирования, что подтверждено на модели инфицирования мышей H.felis [175,200] и H.pylori [128].
С изучением генотипа этого микроорганизма появилась возможность изучить патогенные факторы H.pylori [43, 83,128,160].
По результатам исследований определяется высокий уровень внутривидового полиморфизма штаммов H.pylori , представленный внутригеномными перестройками и трансформациями, что обьясняет различия между штаммами от одного пациента [17,40, 92,101,175]. Некоторые локусы в генотипе H.pylori все же определяют как ответственные за вирулентные свойства бактерии, несмотря на гетерогенность бактериальных факторов, ассоциирующихся с развитием различных заболевания. Наиболее известны локусы cagA, vacA, iceA, наличие которых повышает риск развития тяжелой патологии желудочно-кишечного тракта [160, 191,200].
При развитии H.pylori-инфекции в проявлении клинических симптомов имеют значение продуцируемые бактерией протеиновые субстанции: цитотоксин-ассоциированный протеин CagA (патогенный) и вакуолизирующий цитотоксин VacA цитотоксина VacA (патогенный) [101,143,191,197, 209].
Изучение биоптатов СОЖ H. pylori - инфицированных пациентов выявило усиление нейтрофильной инфильтрации слизистой оболочки желудка при опредении цитотоксина [143]. Отмечено, что у пациентов с язвой желудка частота инфицирования VacA+ штаммами H.pylori ниже [191]. Ген vacA только у 55% штаммов вызывает цитотоксическую активность VacA, с дегенерацией и гибелью клеток эпителия in vitro [43, 73,128,175]. В эксперименте специальной инжекторной системой введение на эпителий желудка VacA мышам вызывало воспаление и изъязвления СОЖ [191]. Так же обнаружена продукция эффекторного белка массой 128 кДа (продукт гена cagA), который является диагностическим маркером степени тяжести поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в том числе и аденокарциномы [101,128, 160, 175]. В многочисленных исследованиях доказано, что у пациентов, инфицированных штаммами II типа (VacA/CagA-негативными штаммами), ниже риск развития изьязвления и метаплазии эпителия желудка, чем у инфицированных штаммами I типа (VacA и/или CagA - позитивными) [73,79,191,200].
Риск развития патологии желудочно-кишечного тракта у лиц с H.pylori инфицией определяется гетерогенностью генотипа vacA по результатам большого числа исследований [191].
Ген cagA кодирует один из протеин вирулентности CagA, который вызывает тяжелые формы поражения желудка и встречается приблизительно у 80% известных штаммов [43,73,92,200]. Исследования, изучающие взаимосвязь между иммунодоминантным белком CagA и воспалительным цитокином IL-8 эпителиальных клеток и макрофагов, показали, что белок CagA определяется в нескольких генах островка патогенности бактериального генома(picA и picB), состоящего из 30 генов [200]. Риск развития тяжелого поражения гастродуоденальной зоны желудочно-кишечного тракта увеличивается при инфицировании H.pylori cagA+ штаммами. [43,73, 79,83,101,128, 160,200]. Ген cagA, ответственный за стимуляцию эндотоксином воспалительного цитокина IL-8 и высокую патогенность - протеин из 1186 аминокислот [79, 128,175,197]. Гены cagPAI - гены «островка патогенности», необходимые для транспортировки внутрь клеток организма белка H.pylori, вызывающего выброс провоспалительных цитокинов эпителиальными клетками желудка [73, 79, 87, 92, 149,197], при этом у микроорганизмов не всегда можно говорить о наличии неизмененного «островка патогенности» [92,175,200].
Исследованиями Israel D. A. et al. определено, что сходные штаммы H.pylori вызывают разные виды воспалительной реакции слизистой оболочки in vivo и in vitro [161].
Ген островка cagPAI - cagE (picB) - штаммоспецифический компонент H.pylori [200]. При инактивации cagE и других генов cagPAI (cagH, cagG, cagI, cagM, cagL, но не cagA), которые индуцируют продукцию IL-8, наблюдается ослабление экспрессии IL-8 и нарушается активация других метаболитов, проявляющих патогенные свойства микроорганизма H.pylori (NF-кB,) in vitro [79,83, 160, 175,191, 197, 200]. В исследованиях клинические изоляты cagA- инфицирующего микроорганизма в меньшей степени, чем cagA+, вызывают вырабоку продукцию воспалительных цитокинов- IL-1, IL-8 эпителиальными клетками in vitro и in vivo с развитием менее тяжелого воспалительного ответа [79,197,200].
Между активностью вакуолизирующего цитотоксина и наличием гена cagA отмечается корреляция. VacA и cagA находятся в двух различных локусах хромосомы H.pylori, причем первый вызывает развитие вакуолизации в клетках-мишенях и способствует к индукции апоптоза, а мутация второго ведет к отсутствию экспрессии его протеина, но не влияет на выработку эндотоксина [73,83,200].
У различных штаммов бактерии H.pylori с цитотоксической активностью или без нее определялись различия в структуре гена vacA [191] , который реже встречается у пациентов с ЯБ и РЖ, чем при гастрите [79,101,175,200]. VacA имеется у всех штаммов H.pylori [43,128]. Структура vacA мозаична в сигнальных последовательностях vacA (s1a, s1b, s1c и s2) и в срединном регионе (m1 и m2) [43,200]. Штаммы s1/m2 вырабатывают менее функционально активный цитотоксин, чем штаммы s1/m1 [73].
Оба обсуждаемых протеина вырабатывают специфические антитела [79,101,128,160]. В исследовании, проведенном японскими учеными, в сыворотках крови у 22 из 23 пациентов с РЖ выявили цитотоксин-нейтрализующую активность, при этом у 18 пациентов методом вестерн-блоттинга обнаружили полосы в области 89 кДа (VacA ) на тестовой мембране [197].
Исследования Rudi J. и соавт были посвящены определению в сыворотке крови антител к белкам VacA и CagA, так как они иммуногены, вызывают системную и локальную (в СОЖ) выработку специфических антител [43,128,160,175]. Исследование проводилось с целью установления роли этих протеинов в развитии РЖ у лиц, инфицированных H.pylori, исследуемые составили 80 пациентов с раком желудка и 80 сопоставимых лиц контрольной группы [87]. Высокая частота обнаружения сывороточных анти-CagA IgG наблюдается у пациентов с РЖ [191]. Наиболее значительным результатом данного исследования явилось определение повышенного риска развития РЖ при наличии сывороточного антитела к белку VacA и CagA. Наличие анти-CagA и анти-VacA сывороточных антител ассоциировалось с усилением развития РЖ более чем в 2 раза. В этом же исследовании [83] 97 % пациентов с РЖ были серопозитивны в отношении определяемых в сыворотке анти-CagA или анти-VacA антител, определенных методом вестерн-блоттинга, при этом в контрольной группе доля таких пациентов составила 84,6% (Р=0,01). Серонегативными оказались 2,7% пациентов с РЖ и соответственно 15,6% лиц контрольной группы (Р=0,046).
Возраст так же является фактором риска. Риск заболевания выше значительно у H.pylori-инфицированных пациентов моложе 65 лет (относительный риск 9,01), чем у лиц более старшего возраста (риск 2,34). VacA- и CagA- позитивность увеличивает риск РЖ в возрасте до 65 лет: в первом случае риск в 2,34 раза, во втором случае риск выше также у лиц моложе 65 лет (Р=0,08). При сравнительной оценке риска между H.pylori-инфицированными VacA -, CagA -позитивными пациентами в возрасте более 66 лет с раком желудка и в контрольной группе статистически достоверных различий не отмечалось.
Выраженная активность воспаления в антральной СОЖ ассоциируется с инфицированием VacA и чаще встречается у пациентов с ЯДК и РЖ [79,128,160]. Согласно гипотезе Correa [93], усилению повреждения СОЖ с последующим развитием атрофии, метаплазии и неопластических изменений способствует повышение активности воспалительного процесса. Исследования Fox и соавторы так же подтверждают это[160].
В нескольких исследованиях последних нескольких лет было отмечено, что у исследуемых с присутствием IgG анти-VacA и отсутствием IgG анти-CagA имело место инфицирование нецитотоксическими видами штаммов изучаемого микроорганизма, которые вырабатывали спектр протеинов с массой от 87 до 94 кДа [43,175].
Точная роль CagA не изучена, но он ассоциируется с развитием таких серьезных патологий, как, например, дуоденальные язвы и РЖ [73,101,175]. В исследованиях Crabtree и соавт. установленно, что CagA - позитивность обнаруживалась значительно чаще при РЖ, чем при неязвенной диспепсии. Blaser и соавт. [64] подтвердили в своих исследованиях вышеуказанное, хотя в эксперименте статистически достоверных различий между исследуемыми из контрольной группы и исследуемыми с неопластическими изменениями желудка не было выявлено.
Экспрессия CagA и VacA - является одним из многочисленных факторов, повышающих риск развития злокачественной опухоли желудка, но следует так же отметить, что у исследуемых лиц из контрольной группы определялись в сыворотке крови IgG против VacA (80% случаях) или CagA (75 % случаях).
Проведено много исследований бактериологических аспектов проблемы H.pylori-ассоциированной патологии, но остается еще много вопросов, касающихся влияния факторов бактерии на выраженность иммунновоспалительного процесса в эпителии желудка и в организме хозяина. Существуют некоторые исследования, которые отмечают связь между различными гастродуоденальными поражениями и генотипом бактерии [43,83,128,191], но это не было подтверждено последующими исследованиями [73,83,160,200].