Лечение. В связи с благоприятным во всех отношениях прогнозом лица с синдромом Жильбера нуждаются только в постановке точного диагноза, лечении фенобарбиталом или зиксорином в указанных дозах в течение 2-4 недель, интенсивной психотерапии, которая, как правило, приводит к облегчению самочувствия больного.
СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАЙЯРА имеет наследственную природу, передается по аутосомно-рецессивному типу.
Этиология и патогенез. Патогенетическая основа синдрома – отсутствие в гепатоцитах глюкуронилтрансферазы и в связи с этим полная неспособность печени конъюгировать билирубин.
Длительность жизни эритроцитов, то есть продукция билирубина, не нарушена, а основной путь выведения пигмента из организма заблокирован. В связи с этим в крови устанавливается постоянно высокий уровень неконъюгированного билирубина, который оказывает токсическое действие на ЦНС, вызывая развитие так называемой ядерной желтухи.
Клиника. Клинические проявления заболевания складываются из резко выраженной желтухи и тяжелых неврологических нарушений. Желтуха появляется сразу же после рождения и сохраняется в течение всей жизни. Болеют одинаково часто и мальчики, и девочки. Стул ахоличен, в желчи обнаруживают лишь следы билирубина. Печень у некоторых больных увеличена в размерах. Симптомы поражения ЦНС появляются в грудном возрасте и выражаются в судорогах, опистотонусе, нистагме. Больные дети отстают в умственном и физическом развитии.
Показатели свободного билирубина в сыворотке крови достигают 324528 мкмоль/л, т.е. выше нормы в 15 –20 раз. Энцефалопатия занимает в клинической картине доминирующее место. Больные погибают в раннем детском возрасте
ПАРЕНХИМАТОЗНО-ЦИТОЛИТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА. Ведущее значение в патогенезе имеет нарушение проницаемости и целостности мембраны гепатоцитов с выходом прямого билирубина в кровяное русло. Этот вид желтухи имеет место при острых и хронических повреждениях печени (гепатиты и циррозы) и проявляется в виде характерных изменений пигментного обмена. В крови повышен уровень как прямого, так и непрямого билирубина, выявляется билирубинурия. Частично билирубин поступает в желчь, поэтому в кале есть стеркобилин. Уровень уробилина в моче повышен из-за того, что он не захватывается поврежденными гепатоцитами.
21
При паренхиматозно-цитолитической желтухе имеются клинические и лабораторные признаки поражения печени. Отражением синдрома цитолиза является повышение в сыворотке крови активности аминотрансфераз: АлАТ и АсАТ. В последнее время используют параллельное определение активности АлАТ в цельной и разведенной сыворотке крови. Это связано с тем, что аминотрансферазы, попав из цитолиза в сыворотку крови, образуют полимерные комплексы, в которых активные центры оказываются закрытыми, а при разведении сыворотки они открываются. У больных ОВГ активность АлАТ в разведенной сыворотке значительно выше, чем в цельной, для ХВГ это не характерно.
В дифференциальной диагностике имеет значение оценка соотношения ферментов. Так, соотношение АсАТ/АлАТ = 2 характерно для алкогольного поражения печени, а АсАТ/АлАТ = 1 – для гепатита, внутрипеченочного холестаза. При циррозах печени, метастазах в печень активность АсАТ выше, чем АлАТ.
При поражении митохондрий гепатоцитов отмечается повышение в крови активности ЛДГ. Это особенно типично для алкогольного повреждения печени, так как алкоголь метаболизируется в митохондриях. Умеренное повышение ЛДГ при значительном увеличении активности АсАТ и АлАТ является типичным для печеночной (паренхиматозной) желтухи. Значительное (в 8-10 раз) увеличение активности ЛДГ при умеренной активности АсАТ и АлАТ характерно для подпеченочной желтухи. Таким образом, отношение АсАТ/АлАТ дает возможность дифференцировать вирусное и алкогольное поражение печени, а отношение ЛДГ/АлАТ – представление о внутри- и внепеченочном холестазе.
Повышение общей активности ЛДГ может наблюдаться при многих заболеваниях печени и других органов. В дифференциальной диагностике существенное значение имеет соотношение изоферментов ЛДГ. Для поражения гепатоцитов характерно повышение активности ЛДГ-5. Длительное увеличение активности ЛДГ-4 и ЛДГ-5 дает основание заподозрить метастазы в печени.
При паренхиматозно-цитолитической желтухе, как правило, имеются проявления синдрома печеночно-клеточной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение уровня протромбина, факторов V,VII, IX, X, фибриногена, что может способствовать развитию геморрагического синдрома. Нарушается межуточный обмен белков, жиров и углеводов и ослабляется защитная функция печени.
Клиника. Желтушная окраска кожи, внепеченочные знаки, увеличение печени, часто увеличение селезенки, признаки печеночно-клеточной недостаточности, возможны симптомы портальной гипертензии.
22
ПАРЕНХИМАТОЗНО-ХОЛЕСТАТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА
(внутриклеточный холестаз) наиболее часто наблюдается при острых лекарственных гепатитах (при приеме аминазина, анаболических стероидов, андрогенов, сульфаниламидов) и холестатической форме вирусного гепатита.
В основе паренхиматозно-холестатической желтухи лежит нарушение механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцита и экскреции ее из гепатоцита в желчные протоки (внутриклеточный холестаз). Данный вид желтухи характеризуется повышением содержания в сыворотке крови общего билирубина с преобладанием конъюгированного (прямого). Выделение уробилина с мочой и стеркобилина с калом понижено или отсутствует. Выявляется характерный клинико-биохимический симптомокомплекс: зуд кожи, повышение активности ферментов холестаза, желчных кислот, холестерина.
КАНАЛИКУЛЯРНО-ХОЛЕСТАТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА возникает в результате нарушения оттока желчи по внутрипеченочным желчным путям и характеризуется прямой гипербилирубинемией. Наблюдается при первичном билиарном циррозе, склерозирующем холангите, холестатических гепатитах.
ПАРЕНХИМАТОЗНО-ЭКСКРЕЦИОННАЯ ЖЕЛТУХА. К ней относятся синдромы Дабина-Джонсона и Ротора. Одни авторы включают эти заболевания в группу печеночных холестатических желтух, другие с подобной трактовкой этих заболеваний не соглашаются, поскольку при них только частично нарушается экскреторная функция гепатоцитов.
СИНДРОМ ДАБИНА-ДЖОНСОНА. Заболевание имеет наследственную природу, передается по аутосомно-доминантному типу.
Патогенез. Нарушается выделение из гепатоцита билирубина, холецистографических средств, бромсульфалеина, бенгальского розового, но нарушение экскреции не распространяется на желчные кислоты. Следствием этого является отклонение от нормы показателей билирубина, бромсульфалеиновой пробы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии.
Обычно содержание общего билирубина достигает 68 –138 мкмоль/л. Определяется только прямой билирубин или преобладает его фракция.
Вследствие нарушения экскреторной функции гепатоцита в нем накапливается пигмент (природа его не известна), придающий печени необычный цвет – от зеленовато-серого до коричнево-черного.
Клиника. Первые клинические проявления могут обнаружиться в период с рождения до 40-летнего возраста. Заболевание чаще встречается у мужчин.
23
Основной синдром – хроническая или интермитирующая желтуха, нерезко выраженная. У большинства больных отмечается умеренное увеличение печени, периодически наблюдаются светлый кал и темная моча. У трети больных никаких субъективных проявлений нет. У остальных больных имеются жалобы, характерные для астено-невротического синдрома.
Синдром Дабина-Джонсона можно отличить от других форм гипербилирубинемии по повышению концентрации бромсульфалеина в крови через 2 часа после начала исследования и удлинению полупериода выведения бенгальской розовой, меченной І131, до 7 часов.
СИНДРОМ РОТОРА. Патогенез синдрома Ротора аналогичен таковому при синдроме Дабина-Джонсона, но при синдроме Ротора дефект экскреции менее выражен. Поэтому при наличии многих сходных клинических признаков и нарушений пигментного обмена отсутствуют характерные нарушения экскреторной функции при проведении бромсульфалеиновой пробы, оральная холецистография дает положительный результат.
Макроскопически печень обычно не изменена, в гепатоцитах не содержится неидентифицированный пигмент, характерный для синдрома Дабина-Джонсона.
Заболевание одинаково часто поражает мужчин и женщин. Первые клинические проявления возможны уже в детском возрасте. Основной клинический симптом – нерезко выраженная желтуха. У части больных печень несколько увеличена в размерах. Периодически наблюдается потемнение мочи. Течение синдрома Ротора благоприятное, заболевание длится много лет. Повидимому, изменения, происходящие при синдроме Ротора, не влияют на продолжительность жизни.
Лечение. Лечение больных с синдромами Дабина-Джонсона и Ротора не разработано, но общими являются рекомендации избегать физических и эмоциональных перегрузок, приема алкоголя, придерживаться режима питания.
Еще раз подчеркнем, что печеночная желтуха может протекать как с неконъюгированным, так и с конъюгированным билирубином.
ПЕЧЕНОЧНАЯ ЖЕЛТУХА С НЕКОНЪЮГИРОВАННЫМ БИЛИРУБИНОМ обусловлена нарушением захвата билирубина гепатоцитом, процессов соединением его с цитоплазматическими протеинами, транспорта в микросомы и конъюгации с глюкуроновой кислотой.
ПЕЧЕНОЧНАЯ ЖЕЛТУХА С КОНЪЮГИРОВАННЫМ БИЛИРУБИНОМ возникает в результате:
1)Прямого поражения печеночной ткани (цитолиза гепатоцитов):
24
∙агентами инфекционно-паразитарного происхождения (вирусы, бактерии и их токсины);
∙токсическими факторами (отравление органическими и неорганическими ядами, высокими дозами алкоголя);
∙гепатотропными АТ и сенсибилизированными лимфоцитами;
∙опухолевым процессом.
2)Внутрипеченочного холестаза (нарушение экскреции желчи из гепатоцитов и транспорта желчи по внутрипеченочным протокам);
Внутрипеченочный холестаз
Печеночная желтуха с конъюгированным билирубином может быть обусловлена внутрипеченочным холестазом, который характеризуется уменьшением поступления желчи в 12-перстную кишку при отсутствии обструкции внепеченочного билиарного тракта. Внутрипеченочный холестаз может развиться на уровне гепатоцита, что наблюдается при паренхиматознохолестатической желтухе и/или на уровне внутрипеченочных желчных протоков при каналикулярно-холестатической желтухе.
ХОЛЕСТАЗ НА УРОВНЕ ГЕПАТОЦИТА может быть обусловлен вирусными, алкогольными, лекарственными, токсическими поражениями печени, застойной сердечной недостаточностью, метаболическими нарушениями (доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз, холестаз беременных, муковисцедоз, α1-антитрипсиновая недостаточность и др.). При этой форме нарушается экскреция желчи в зоне билиарного полюса гепатоцита вследствие поражения ферментных систем, ответственных за экскрецию желчи.
ХОЛЕСТАЗ НА УРОВНЕ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫХ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ имеет место при первичном билиарном циррозе печени, первичном и вторичном склерозирующем холангите и т.д.
При холестазе избыточная концентрация компонентов желчи вызывает ряд печеночных и системных поражений. Основная роль принадлежит детергентному действию желчных кислот.
Клинические проявления холестаза довольно однотипны, независимо от этиологии и механизмов его развития. В основе их формирования лежат три фактора:
∙избыточное поступление элементов желчи в кровь;
∙уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
25