Материал: Желтухи
Рис. 4. Нарушение процессов превращения билирубина и мезобилиногена (уробилиногена) в печеночной клетке при печеночной желтухе.
16
Рис.5. Общая схема нарушения метаболизма билирубина в организме при печеночной желтухе.
Известны следующие варианты нарушения различных этапов внутрипеченочного обмена билирубина:
∙Нарушение захвата билирубина гепатоцитами вследствие низкого уровня лигандина. Подобный вариант желтухи бывает при голодании, после введения рентгеноконтрастных веществ, ингибирующих лигандин.
∙Нарушение процесса конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой в результате снижения активности уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ). Нарушение процессов конъюгации может быть врожденным и приобретенным. Врожденное нарушение процессов конъюгации наблюдается при синдромах Жильбера и Криглера-Найяра. При нарушении процесса конъюгации повышается уровень свободного билирубина и уменьшается содержание билирубина в желчи.
∙Нарушение внутрипеченочного обмена билирубина вследствие повреждения гепатоцитов и их цитолиза.
17
∙Нарушение транспорта желчи и в ее составе прямого билирубина в желчный капилляр – внутрипеченочный холестаз. При этом происходит поступление прямого билирубина из гепатоцита прямо в кровь.
∙Возможен еще один вариант внутрипеченочного холестаза, при котором нарушается транспортировка желчи по мельчайшим желчным протокам. Это происходит в результате сдавления желчных капилляров поврежденными отечными гепатоцитами, что нарушает эвакуацию из них желчи и создает условия для увеличения резорбции прямого билирубина в кровь. Не последнюю роль здесь играет и дефект транспортных ферментов. При внутрипеченочном холестазе выделение билирубина с желчью в кишечник резко снижается.
Существует несколько классификаций печеночной желтухи в зависимости от уровня, на котором происходит нарушение метаболизма и транспорта билирубина.
Согласно одной из них, печеночную желтуху подразделяют на
гепатоцеллюлярную и постгепатоцеллюлярную, а гепатоцеллюлярную - дополнительно на премикросомальную, микросомальную и постмикросомальную.
Воснове премикросомальной желтухи лежат нарушение захвата билирубина гепатоцитом и нарушение соединения его с цитоплазматическими протеинами.
Впатогенезе микросомальной желтухи ведущую роль играет нарушение конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой, вследствие чего нарастает уровень неконъюгированного билирубина.
Постмикросомальная гепатоцеллюлярная желтуха возникает наиболее часто. При этом варианте желтухи нарушается экскреция связанного билирубина в желчь и происходит поступление его из гепатоцита в кровь, вследствие этого в крови повышается содержание конъюгированного билирубина.
При постгепатоцеллюлярной печеной желтухе происходит нарушение транспорта желчи на уровне внутрипеченочных протоков, в результате чего конъюгированный билирубин возвращается в кровь.
В целях детализации механизмов, приводящих к развитию желтухи, А.И. Хазанов предлагает следующую классификацию печеночной желтухи:
∙паренхиматозно-микросомальная;
∙паренхиматозно-цитолитическая;
18
∙паренхиматозно-экскреционная;
∙паренхиматозно-холестатическая;
∙каналикулярно-холестатическая.
Представленные классификации печеночной желтухи близки между собой и дополняют одна другую. В классификации А.И. Хазанова не отражено нарушение премикросомального этапа метаболизма и транспорта билирубина, но в ней нашел отражение очень важный механизм развития печеночной желтухи – цитолиз гепатоцитов (паренхиматозно-цитолитическая желтуха). Кроме того, А.И. Хазанов выделяет паренхиматозно-экскреционную желтуху (синдром Дабина-Джонсона и синдром Ротора), подчеркивая ее отличие от паренхиматозно-холестатической желтухи. Паренхиматозно-холестатическая желтуха соответствуют постмикросомальной гепатоцеллюлярной желтухе, а каналикулярно-холестатическая – постгепатоцеллюлярной.
При дальнейшем изложении материала буду использованы обе классификации.
Следует иметь в виду, что у одного и того же пациента может быть нарушено несколько фаз внутрипеченочного обмена билирубина, при этом нарушение одной из фаз преобладает.
ПАРЕНХИМАТОЗНО-МИКРОСОМАЛЬНАЯ ЖЕЛТУХА
обусловлена недостаточностью ферментов, ответственных за конъюгацию билирубина с глюкуроновой кислотой и характеризуется накоплением в крови неконъюгированного билирубина
Накопление в крови неконъюгированного билирубина наблюдается при наследственных негемолитических желтухах, среди которых в настоящее время различают синдром Жильбера и Криглера-Найяра.
СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА во всех случаях носит наследственный характер и передается по аутосомно-доминантному типу. Более чем в половине случаев клинически впервые проявляется в связи с острыми заболеваниями (чаще всего в исходе оcтрого гепатита). Тогда условно говорят о «постгепатитной» форме синдрома Жильбера, подразумевая при этом, что вирусный гепатит играет роль фактора, выявляющего наследственный дефект.
Этиология и патогенез. При синдроме Жильбера имеется генетически обусловленная недостаточность в гепатоцитах фермента УДФглюкуронилтрансферазы, с помощью которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой. Кроме того, происходит нарушение транспортной функции белков, доставляющих неконъюгированный билирубин на эндоплазматическую сеть гепатоцита.
19
Синдром Жильбера, как правило, наблюдается в молодом возрасте. В 90% случаев заболевание манифестирует в 20-30-летнем возрасте. Намного чаще встречается у мужчин (10:1) по сравнению с женщинами. В целом синдром Жильбера встречается у 1-5 % населения.
Клиника. В клинической картине заболевания ведущим симптомом является хроническая или интермитирующая желтуха. Степень ее колеблется в широких пределах: от субиктеричности склер до выраженной желтушности кожи. Цвет мочи не изменен, возможно посветление кала. Нередко желтуха единственный симптом и выявляется при обследовании больных по поводу других заболеваний.
Желтушность склер и кожи впервые обнаруживается в детском возрасте и обычно носит перемежающийся характер. Обострения могут провоцироваться умственным или физическим перенапряжением, приемом алкоголя, погрешностями в диете, приемом лекарств, инфекцией в желчных путях.
Больных беспокоит боль или чувство тяжести в правом подреберье, диспепсические расстройства. Возможны жалобы астенического характера.
Гепатомегалия наблюдается у 25-60% больных, хотя и выражена незначительно. У большинства больных печень на 1-2 см выступает из-под реберной дуги по срединно-ключичной линии, консистенция ее мягкая, пальпация безболезненная.
Для синдрома Жильбера характерен изолированный характер непрямой гипербилирубинемии, которая лишь у отдельных больных превышает 50-70 мкмоль/л. Все остальные функциональные печеночные пробы, а также серологические показатели нормальные. При синдроме Жильбера билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче, как правило, не изменено.
Преходящее умеренное повышение активности АлАТ, АсАТ, ЛДГ-5, умеренная диспротеинемия не противоречат диагнозу синдрома Жильбера. Показатели функциональных проб печени тем чаще бывают изменены, чем длительнее срок заболевания.
Течение синдрома Жильбера в подавляющем большинстве случаев волнообразное, с периодическими обострениями.
Одной из наиболее убедительных диагностических проб при синдроме Жильбера является проба с введением индукторов транспортных белков и глюкуронилтрансферазы – фенобарбитала или зиксорина. Через 10 дней после начала приема фенобарбитала по 0,05 г 2-3 раза в день или через 5-7 дней приема зиксорина по 200 мг 3 раза в день у больных отмечается значительное снижение или нормализация уровня билирубина.
20