Материал: Черешнев ВА, Шилов, Черешнева. Экспериментальные модели в патологии

Повреждение может быть первичным, т.е. вызванным непо­ средственным действием этиологического фактора – ожог (термиче­ ский, химический, вызванный кислотами и щелочами), казеозный нек­ роз, вызванный микобактериями туберкулеза и т.д. Характер первич­ ного повреждения определяется природой этиологического фактора. Вторичное повреждение является следствием избыточной или извра­ щенной, неадекватной реакции на первичное повреждение.

Специфичность повреждения определяется этиологическим фактором. Характер неспецифического повреждения не зависит от природы этиологического фактора.

Для механического повреждения специфическим будет нару­ шение целости структуры ткани, клеток, межклеточных образований в виде сдавления, размозжения, ушиба, растяжения, разрыва, перелома или ранения. Для термического повреждения при ожоге специфиче­ ским его выражением будет коагуляция и денатурация белково­ липидных структур клеток, тканей и органов. При радиационном по­ ражении специфическим является образование свободных радикалов в поврежденных клетках и вызываемое ими повреждение ДНК, что при­ водит к гибели клеток преимущественно быстрорегенерирующих тка­ ней и органов (органы кроветворения и желудочно-кишечного тракта). При химическом повреждении – токсическом воздействии – специфи­ ческими могут быть необратимые повреждения клеток и их гибель вследствие торможения или ингибирования отдельных клеточных ферментов или групп ферментов. Например, отравление цианидами

20

вызывает подавление активности цитохромоксидазы. Отравление нервными ядами и фосфорорганическими соединениями ведет к инги­ бированию холинэстеразы. Отравление флоридзином приводит к тор­ можению процессов фосфорилирования глюкозы гексокиназой в эпи­ телии почечных канальцев. Гемолитические яды – фенилгидразин, змеиный яд, мышьяк, токсины гемолитического стрептококка – вызы­ вают разрушение оболочки эритроцитов и их гемолиз. Специфическое биологическое повреждение характерно для многих инфекций, что связано со свойствами возбудителя как биологического вида, либо со специфическим действием его продуктов, в частности токсинов. На­ пример, повреждение клеток центральной нервной системы вирусом клещевого энцефалита; разобщение окислительного фосфорилирова­ ния и тканевого дыхания в митохондриях миокарда и других тканей дифтерийным токсином; повреждение CD4+ Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека при СПИД, так как этот вирус проникает в клетку при участии мембранной молекулы CD4.

Примером неспецифического повреждения может служить ацидоз или сдвиг кислотно-щелочного равновесия в кислую сторону, который вызывается разными факторами (недостаточное парциальное давление кислорода, нарушение кровообращения, нарушение углевод­ ного и липидного обмена и др.). Другими примерами являются повы­ шение осмотического давления в клетке, накопление воды в свобод­ ном состоянии – вакуолизация, изменение коллоидного состава прото­ плазмы.

Острое повреждение – это результат мгновенных изменений гомеостаза при действии мощных повреждающих факторов. Напри­ мер, остро развивающая ишемия клетки сопровождается резким сни­ жением количества макроэргических соединений, нарушением пере­ кисного окисления липидов, снижением мембранного потенциала и гибелью клетки. Примером хронического повреждения является мед­ ленно развивающаяся ишемия клетки, которая характеризуется накоп­ лением липидов из-за снижения их перекисного окисления и отложе­ нием пигментов (например, пигмента старения клетки – липофусцина, который постепенно накапливается и определяет продолжительность жизни клетки).

По обратимости изменений различают обратимое поврежде­ ние – некробиоз и паранекроз и необратимое – некроз. Острое набу­ хание клетки обратимо, когда при прекращении ишемии исчезают признаки набухания. Необратимое острое набухание сопровождается снижением концентрации макроэргических соединений и приводит к гибели клетки из-за неспособности продолжать жизнь. Смерть сопро­

21

вождается некрозом клетки, необратимыми изменениями клеточных структур в результате аутолиза белков, углеводов, липидов фермента­ ми лизосом – гидролазами. Гибель клетки может наступить и без нек­ роза, обязательно сопровождающегося повреждением мембран, – в результате генетически запрограммированного процесса – апоптоза. Последний характеризуется фрагментацией ДНК, которая запускается при участии ферментов – каспаз.

Исходом повреждения в зависимости от степени его первона­ чальной выраженности, характера защитно-приспособительных и па­ тологических реакций, развивающихся в ответ на него, может быть полное восстановление, неполное восстановление и гибель клетки, ткани, органа, организма.

Уровни повреждения

Для современной биологической науки характерно познание сущности патологии с точки зрения возникновения повреждения на следующих шести уровнях: молекулярном, клеточном, тканевом, ор­ ганном, уровне функциональных систем, организменном.

I уровень – молекулярный

Повреждение молекул белков (под действием ультрафиолето­ вого излучения, специфических ядов) проявляется в нарушении их пространственной (вторичной, третичной и четвертичной) структуры. В результате молекулы приобретают новую конформацию, что приво­ дит к нарушению функций, выполняемых конкретными белками (пла­ стической, каталитической, транспортной, регуляторной, дыхательной, защитной и др.). Нарушение активности ферментов проявляется в их ингибировании или патологической активации. Особенно опасна акти­ вация гидролаз лизосом.

Помимо белков нарушается структура и других макромоле­ кул. Может развиваться фрагментация ДНК с последующим ее пол­ ным гидролизом. Происходит гидролиз компонентов межклеточного матрикса, включая гетерополисахариды соединительной и опорных тканей.

Характерным проявлением повреждения является усиление процессов свободнорадикального окисления, ведущего к повышению перекисного окисления липидов клеточных мембран, повреждению нуклеиновых кислот и других макромолекулярных компонентов клет­ ки. Ведущую роль играет образование активных форм кислорода, об­ ладающих свойствами свободных радикалов, в частности супреокси­ даниона, гидроксид-радикала, перекиси водорода, а также активных форм галогенов и оксида азота.

22

В механизмах повреждения на молекулярном уровне большую роль играют медиаторы повреждения: биогенные амины (гистамин, серотонин), катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин), аце­ тилхолин, продукты обмена арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены, тромбоксан A2), кинины, активированные факторы свер­ тывающей системы крови и системы комплемента и др. Важную роль играет фактор активации тромбоцитов, который вызывает агрегацию тромбоцитов и образование в сосудах тромбов.

Система простагландинов играет важную роль в реакциях по­ вреждения. При воспалении и аллергии простагландин Е2 вызывает расширение кровеносных сосудов и увеличение их проницаемости; усиливает болевой эффект, вызываемый гистамином и брадикинином; подавляет эффекторные функции фагоцитов и фагоцитоз в поздней стадии повреждения; угнетает активацию, пролиферацию и диффе­ ренцировку Т- и В-лимфоцитов при развитии иммунного ответа.

Гистамин находится во всех органах и тканях, особенно много его в тучных клетках и базофилах. Он освобождается при поврежде­ нии и повышает проницаемость клеточных мембран, вызывает расши­ рение сосудов микроциркуляторного русла и увеличивает их прони­ цаемость за счет активации Н1-рецепторов и сокращения эндотелиаль­ ных клеток посткапиллярных венул, что приводит к развитию отека, через Н2-рецепторы повышает выделение желудочного сока.

Серотонина много в тучных клетках, тромбоцитах, селезенке, нервной ткани. При повреждении клеток он освобождается и регули­ рует давление в микроциркуляторном русле, вызывая констрикцию собирательных венул, увеличивает проницаемость посткапиллярных венул, регулирует проведение возбуждения в центральной нервной системе и процессы проницаемости клеточных мембран.

Брадикинин – важный фактор регуляции проницаемости – образуется из сывороточного 2-глобулина. Этот медиатор расширяет сосуды микроциркуляторного русла, увеличивает проницаемость по­ сткапиллярных венул, вызывает образование щелей между эндотели­ альными клетками, является самым мощным медиатором боли.

II уровень – клеточный

На этом уровне рассматривается повреждение составных час­ тей клетки, особенно ее наружной мембраны, лизосом, митохондрий, ядра.

Повреждение клеточных мембран является наиболее ранним проявлением повреждения клетки, которое может закончиться ее ги­ белью. Клеточная мембрана – это слой фосфолипидов, в которые встроены белковые молекулы, липо- и гликопротеиды. Белковые мо­

23

лекулы выполняют 3 функции: ферментативную, насосную, или транспортную, и рецепторную. Упаковка компонентов мембранных структур осуществляется за счет гидрофобных связей. При поврежде­ нии мембраны прежде всего повышается ее проницаемость, что при­ водит к нарушению неравновесного состояния клетки по отношению к окружающей среде, а при обширном повреждении – даже к ее гибели вследствие осмотического шока и цитолиза. Ранними проявлениями повреждения мембраны являются снижение ферментативной активно­ сти; нарушение электропроводимости и ее заряда. Все это ведет к на­ рушению ионного гомеостаза, в клетке накапливаются ионы натрия и вода, вне клетки – К+, Mg2+. Возникает угроза лизиса клетки. Гипер­ гидратация клеток приводит к развитию отека, набуханию и увеличе­ нию объема клеток, что сопровождается микроразрывами цитолеммы и мебран органоидов.

Лизосомы содержат приблизительно 40 гидролитических фер­ ментов, расщепляющих пептидные, гликозидные, сложноэфирные, фосфорнодиэфирные и другие связи белков, поли- и олигосахаридов, липидов, фосфолипидов, нуклеиновых кислот. Лизосомы выполняют функцию своеобразной внутриклеточной пищеварительной системы, превращающей биополимеры в мономеры, которые затем используют­ ся клеткой либо для извлечения энергии, либо для построения своих собственных макромолекул. В некоторых клетках лизосомы выполня­ ют специализированные функции. Например, в фагоцитирующих кле­ ках они участвуют в образовании фаголизосомы и деградации фагоци­ тированного материала. Все гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки) и мононуклеарные фагоциты (моноциты и макрофаги) способны к выбросу ферментов лизосом в окружающую среду в результате экзоцитоза. В гепатоцитах лизосомы определяют состояние полярности клетки и направление выделения желчных пиг­ ментов. Лизосомальная мембрана достаточно стабильна и препятству­ ет выходу из лизосомы агрессивного для клетки содержимого при об­ ратимом ее повреждении. Однако ряд факторов, такие как гипоксия, голодание, ацидоз, избыток или недостаток жирорастворимых вита­ минов, эндотоксины бактерий, токсины некоторых грибков, радиация и др., увеличивают проницаемость лизосомальных мембран. Повреж­ дение лизосом ведет к тому, что лизосомальные гидролазы способны расплавить любые структуры организма, вызывая разрывы в десмосо­ мах. В частности, при участии нейтрофилов именно по этому меха­ низму реализуется гнойное расплавление тканей. Происходит актива­ ция протеолиза, накопление аминокислот, полипептидов, жирных ки­ слот, что усугубляет состояние клетки. Поскольку повреждение лизо­

24