что служит поводом для ошибочного диагноза хронического миелолейкоза). При реактивном лейкоцитозе ликвидация основного заболевания приводит к нормализации кроветворения.
Моноцитарные реакции (реактивный моноцитоз) отмечаются при туберкулезе, ревматизме, саркоидозе, наследственных нейтропениях, хронических воспалительных процессах, макроглобулинемии Вальденстрема. Реактивный моноцитоз следует отличать от хронического моноцитарного лейкоза, который в течение ряда лет протекает бессимптомно, в то время как при реактивном моноцитозе имеются признаки основного заболевания. При длительном моноцитозе неясного генеза показана трепанобиопсия, которая выявляет резкую клеточную гиперплазию костного мозга с почти полным вытеснением жировой ткани в случае хронического моноцитарного лейкоза или нормальное соотношение кроветворных клеток и жировой ткани при реактивном моноцитозе.
Увеличенное число моноцитов обнаруживается при инфекционном мононуклеозе; иногда у детей его принимают за острый лейкоз. Окончательный диагноз устанавливают, исследуя кровь в динамике. При инфекционном мононуклеозе широкоплазменные клетки превращаются в узкоплазменные, хроматин ядер становится гомогенным. При остром лейкозе в крови быстро нарастает число бластных клеток. В неясных случаях необходимо хранить мазки крови, больным не назначать цитостатики и преднизолон до полной идентификации заболевания.
Лейкемоидные реакции лимфатического типа встречаются при вирусных инфекциях (ветряной оспе, гриппе и др.). Лимфоцитоз при этом может быть относительным и абсолютным. Количество лимфоцитов может достигать 40% и более. В отличие от хронического лимфолейкоза при Л.р. не бывает увеличенных лимфатических узлов, печени и селезенки. Л. р. лимфатического типа в виде иммунобластных лимфаденитов могут отмечаться при лекарственных дерматитах, интоксикациях (например, при туберкулезе), системной красной волчанке, ревматоидном артрите и др. Их дифференцируют с нодулярной формой лимфосаркомы и лимфогранулематозом. Диагноз устанавливают на основании цитологического и гистологического исследования пораженного лимфатического узла (при биопсии лимфатического узла необходимо делать его отпечатки). При лимфосаркоме уродливые мономорфные бластные клетки составляют не менее 30%, при иммунобластном лимфадените не более 10%, при этом они более полиморфны, имеют синюю цитоплазму, грубоватый хроматин ядра; наряду с ними встречается много плазматических клеток; при этом строение лимфатического узла сохранено.
При системной красной волчанке иммунобластный лимфаденит может напоминать лимфогранулематоз или лимфосаркому. Дифференциальный диагноз затруднен. При лимфадените выявляют иммунобласты, которые могут быть двуядерными; они отличаются от клеток Березовского — Штернберга, имеющих большие (до 5—6 мкм) синие ядрышки и, как правило, более широкую цитоплазму.
Лейкемоидные реакции двух или трех ростков кроветворения наблюдаются при раке. Чаще отмечается нейтрофильный лейкоцитоз с тромбоцитозом, реже (например, при гипернефроме) к ним присоединяется эритроцитоз. При милиарных метастазах рака в костный мозг число лейкоцитов в зависимости от степени вытеснения нормального кроветворения может колебаться от умеренной или глубокой лейкопении до незначительного лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Наряду со зрелыми нейтрофилами в крови появляются промиелоциты, миелоциты, нормобласты разной степени зрелости. При этом отмечаются анемия, тромбоцитопения. Диагноз устанавливают при обнаружении раковых клеток в биоптате костного мозга, иногда они могут быть в пунктате. Нейтрофильный лейкоцитоз, иногда до 4×104 в 1 мкл, появление миелоцитов, промиелоцитов, единичных эритрокариоцитов отмечаются при иммунных гемолитических анемиях (в период гемолитического криза), что напоминает острый эритромиелоз, осложненный гемолизом. В последнем случае в костном мозге повышается число бластных клеток, присутствует много эритрокариоцитов, в ряде случаев с признаками атипизма.
При выходе из иммунного агранулоцитоза также могут быть двухростковые Л.р. (лимфатического и миелоидного типов). Они имитируют острый промиелоцитарный лейкоз. Для Л.р. характерно наличие в костном мозге лимфоидных клеток с гомогенным ядром, единичными нуклеолами, голубой узкой цитоплазмой без зернистости и большого числа промиелоцитов с обильной азурофильной зернистостью; при остром промиелоцитарном лейкозе выражен геморрагический синдром, отмечаются низкое содержание тромбоцитов, атипизм промиелоцитов.
Лейкемоидные реакции с изменениями белковых фракций крови могут быть при хроническом гепатите, хроническом нефрите, гипернефроме, глистных инвазиях. Их дифференцируют с миеломной болезнью, для которой характерно наличие моноклонального иммуноглобулина, выявляемого при иммуноэлектрофорезе (М-градиент), и большого количества плазматических клеток в костном мозге (при Л.р. процент этих клеток существенно ниже — 10—15%). При наличии моноклонального lgM можно подозревать макроглобулинемию Вальденстрема, при которой в костном мозге обнаруживается большое количество лимфоцитов, реже плазматические клетки; при наличии других моноклональных белков — миеломную болезнь. В редких случаях хронического гепатита, хронического нефрита, аутоиммунной гемолитической анемии, васкулита может быть истинная моноклональная секреция одного из иммуноглобулинов. При болезнях иммунных комплексов (болезни Шенлейна — Геноха, генерализованном васкулите, синдроме Гудласчера и др.), раке, аутоиммунном гемолизе, лимфоцитоме может быть истинная моноклональная секреция lgM за счет большой продукции антител.
10. Гемобластозы. Определение понятия, этиология и патогенез
Это опух-е заболевания системы крови. Делятся на гематосаркомы (опухоли из кроветворных клеток; внекостномозг-я локализация и местный рост) и лейкозы (первичная локализ-я – красн костн мозг)
Лейкозы — опухоль, исходящая из родо-начальных (стволовых) кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга.
В отличие от лейкоцитозов, лейкемоидных реакций и других реактивных разрастаний кроветворной ткани в основе лейкозов лежит неконтролируемая (безграничная) пролиферация клеток с нарушением способности их к дифференцировке и созреванию. Утратившие способность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную продукцию, характеризующую лейкоз.
Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухсг-левой природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли: нарушение способности клеток к дифференцировке; морфологическая и метаболическая анаплазия клеток; общие этиологические факторы, способствующие развитию лейкоздв и опухолей, и др.
К возможным этиологическим факторам, вызывающим развитие лейкозов, относят ионизирующую радпацию, ряд химическт-х веществ, вирусы. Определенное $Нач€Ние в развитии лейкозов придается Генетическим факторам, наследственной и приобретенной иммунной недостаточности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и тирозина. Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.
Радиационная теория, Генетическая теория, Теория химического лейкозогенеза, Вирусная теория.
Патогенез лейкозов,' Согласно му-тационно-клоновой теории происхождения лейкозов, лейкозогенный фактор (ионизирующая радиация, химическое вещество, вирус и др.) вызывает мутацию (повреждение ДНК, нарушение генетического кода) одной из клеток-предшественников гемопоэза II— III классов. В результате нарушается информация деления и дифференцировки клеток, наблюдается выход их из-под контроля регулирующих систем организма. Это приводит к безудержному размножению определенной разновидности клеток. Таким образом, составляющие субстрат опухоли лейкоз-ные клетки представляют собой монокло-нальноепотомство первоначально мутировавшей клетки и сохраняют все присущие ей признаки.
Впроцессе развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные изменения составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их генетического аппарата. Деятельность последнего, в свою очередь, подвергается изменениям под влиянием нарушающегося состава хромосом (изменения структуры, появление анэуплоидии) и эпигеномных, т. е. не связанных с изменением структуры генов, нарушений — переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изменения опухолевых клеток ведут к появлению новых клонов.
Врезультате развивается поликлоновость, опухоль становится злокачественной. Отдельные клоны опухолевых клеток выходят из-под контроля регулирующих систем организма, становятся устойчивыми к
66
проводящейся цитостатичес-кой терапии, метастазируют в органы и ткани, не участвующие в гемопоэзе (А. И. Воробьев).
Классификация лейкозов, особенности кроветворения и клеточного состава периферической крови при различных видах лейкозов По патогенетическому принципу, -исходя из особенностей морфологической характеристики лейкозных
клеток, лейкозы подразделяют на острые и хронические.
К острым лейкозам относят опухоли с полной остановкой дифференцировки родона-чальных кроветворных клеток на каком-то ,,; уровне созревания; субстрат опухоли составляют клетки II, III и IV классов по современной схеме кроветворения (см. рис. 64). В группу хронических лейкозов входят опухоли с частичной задержкой созревания клеток и накоплением клеток определенной степени зрелости.
Острые лейкозы. Гематологическая картина в развернутой стадии заболевания характеризуется классической триадой — лейкоцитозом, появлением в крови большого числа бластных клеток и так называемым лейкемическим зиянием (ЫаШз 1ец1саегшси5), когда в периферической крови преобладают бластные клетки, имеется небольшой процент зрелых лейкоцитов и практически отсутствуют промежуточные формы созревания. Уже на ранних стадиях болезни отмечаются нормохромная анемия и тром-боцитопения, развитие которых обусловлено угнетением нормального гемопоэза вследствие лейкемической трансформации кроветворения.
Составляющие субстрат опухоли бластные клетки при различных вариантах острого лейкоза морфологически трудно различимы, но могут быть дифференцированы / с помощью цитохимических методов по раз- ( нице в содержании ферментов (рис. 69). Исходя из особенностей цитохимических свойств лейкозных клеток, в большинстве современных .классификаций острые лейкозы подразделяют на » миелобластный, флимфо-бластный.З&промиел оцитарный' 7ЛмонобластныйЬритромиелозмегакариобластный ие-дифференцированный (табл. 26). Выделенные нозологические формы различаются также по клиническим признакам и, что особенно важно, по ответу на цитостатичёскую медикаментозную терапию: У взрослых больных чаще встречаются миелобластный и лимфобластный, у детей — лимфобластный и (реже) недифференцированный варианты острого лейкоза. Острый миелобластный лейкоз. Представляет собой опухоль, исходящую из клетки-предшественницы миелопоэ-за и состоящую преимущественно из родо-начальных клеток гранулоцитарного ряда — миелобластов.
Острый лимфобластный лейкоз. Это опухоль, возникающая из клетки-предшественницы лимфопоэза. Поверхностные мембраны составляющих субстрат опухоли бластных клеток у одной трети больных несут маркеры Т-клеток (Т-клеточный вариант), однако чаще всего поверхностные Т- и В-маркеры при остром лимфобласт-ном лейкозе не обнаруживаются (не Т-, не В-форма или О-бластный вариант).
У 50 % взрослых больных с острым мие-лобластным лейкозом и у 80 % детей с острым лимфобластным лейкозом обнаруживаются бластные клетки с аномальным ка-риотипом (анэуплоидия, изменения структуры хромосом).
Острый недифференцированный лейкоз. Морфологический субстрат опухоли представлен клетками II— III классов по современной схеме кроветворения; морфологически они напоминают лимфобласты, но отличаются цитохимичес-кой интактностью.
Окончательный диагноз острого лейкоза (особенно в тех случаях, когда лейкеми-ческие клетки не выходят в периферическую кровь) должен ставиться на основании исследования пунктата костного мозга. При этом основным диагностическим признаком является мономорфная картина костного мозга с преобладанием однотипных бластных клеток. Морфологические критерии последних очень изменчивы; как и все опухолевые клетки, лейкемические бласты ати-пичны, отличаютря прогрессирующей анаплазией. По мере' прогрессирования заболевания вследствие опухолевой прогрессии и под влиянием цитостатической терапии бластные клетки могут до неузнаваемости изменять свою морфологию, утрачивать ферментную специфичность.
Хронические лейкозы. В несколько упрощенном виде классификацию хронических лейкозов можно представить в следующем виде: хронический миелолейкоз, хронический моноцитарный лейкоз, эритремия, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема.
Хронический миелолейкоз. Одно из самых частых заболеваний в группе лейкозов; опухоль, исходящая из клеткипредшественницы миелопоэза. Морфологическим субстратом хронического миелолей-коза являются
зрелые и созревающие клетки гранулоцитарного ростка кроветворения. В типичном случае (наличие РЬ'- хромосомы в кроветворных клетках костного мозга) характерен нейтрофильный лейкоцитоз с выраженным ядерным сдвигом влево: обнаруживаются единичные миелобласты, про-миелоциты, миелоциты, метамиелоциты, па-лочко- и сегментоядерные формы грануло-цитов. Как правило, развивается гипертром-боцитоз. У детей чаще наблюдается юве-нильная (РЬ'-негативная) форма хронического миелолейкоза, характеризующаяся высоким моноцитозом и тромбоцитопенией. Весьма частым признаком хронического миелолейкоза, особенно у детей, является увеличение числа базофилов и эозинрфилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). Важным диагностическим признаком заболевания является увеличение селезенки и печени, что связано с лейкозной инфильтрацией и появлением очагов миелоид-ного кроветворения в этих органах.
Развернутая стадия хронического миелолейкоза закономерно переходит в терминальную фазу, характеризующуюся так называемым «бластным кризом» (появление в костном мозге и в периферической крови значительного числа бластных клеток), прогрессирующей цитопенией (анемия, лей-ко- и тромбоцитопения), возникновением лей-кемических инфильтратов в коже, лимфоузлах, миокарде и других органах. При кариологическом исследовании выявляется поликлоновость патологических клеток (ан-эуплоидия), которая является основным признаком терминальной стадии — новым этапом опухолевой прогрессии. Хронический лимфолейкоз. Представляет собой опухоль иммунокомпе-тентной ткани, состоящую преимущественно из зрелых лимфоцитов, представленных в большинстве случаев В- клетками18. Характерен лейкоцитоз; в мазках крови преобладают зрелые узкоцитоплазменные лимфоциты, содержание которых может доходить до 80 % и более. Важным признаком является появление теней Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазков неполноценные лимфоциты). Количество лимфоцитов в костном мозге составляет не менее 50 % всех миелокариоцитов. Разрастание лимфоидной ткани имеет место в лимфатических узлах, селезенке и печени, что сопровождается увеличением указанных органов.
Функциональная неполноценность образующих опухоль лимфоцитов приводит I нарушению иммунологического гомеостаза з больных, что, в свою очередь, становится причиной аутоиммунных конфликтов (аутоиммунные гемолитические анемии и тромбо-цитопении); инфекционных осложнений (вследствие нарушения антителообразова-ния) и т. д. В отличие от хронического миелолейкоза, бластные кризы наблюдаются крайне редко, не развивается также вторичная ре зистентность к цитостатическим препаратам
Эритремия (истинная полицитемия болезнь Вакеза). Заболевание опухолевой природы, характеризующееся относительно доброкачественным течением. Источником роста опухоли является клетка — предшественница миелопоэза, основной субстрат опухоли — эритроциты. Наиболе* характерны изменения со стороны периферической крови: количество эритроците! достигает 6—12 X 1012/л, уровень гемоглоби на — 160—200 г/л, показатель гематокрит; увеличивается до 0,60—0,80 г/л. Уровень эри тропоэтина в крови и моче, в отличие ог симптоматических эритроцитозов, понижен Имеются лейко- и тромбоцитоз, уменьшается СОЭ, возрастает вязкость крови. Важны» диагностическим признаком является увели чение массы циркулирующих эритроцитов Миеломная болезнь (плазм о цитома). Макроглобулин е м и * Вальденстрема. Заболевания из труп пы парапротеинемических гемобластозов — опухолей из иммунокомпетентных клето! (плазматические и В-лимфоциты), синтези рующих гомогенные (моноклональные) имму-ноглобулины.
Общие нарушения в организме при лей козах проявляются в виде ряда синдромов: анемического, геморрагического, инфекционного, метастатического и интоксикационного.
11. Лейкопении. Виды, этиология и патогенез
67
Лейкопения — уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4 Х109/л. Наиболее часто развитие лейкопении связано с уменьшением абсолютного числа нейтрофилов (нейтропения). Лимфоцитопения может иметь место при лимфогранулематозе, пневмонии, сепсисе, коллагенозах и некоторых других заболеваниях, но редко является причиной лейкопении.
Моноцитопения, эозинопения хотя и имеют существенное диагностическое значение, не отражаются на общем количестве лейкоцитов. В основе патогенеза лейкопении (ней-тропении) лежат три основных механизма:
1)угнетение лейкопоэтической функции костного мозга с нарушением продукции лейкоцитов, их созревания и выхода в периферическую кровь;
2)повышенное разрушение клеток в сосудистом русле;
3)перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле, задержка их в органах депо.
Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции •нейтрофилов в костном мозге. Развитие их связано прежде всего с нарушением пролиферации, дифференцировки и созревания стволовых гемопоэтических клеток (при миелотоксическом и иммунном воздействии различных токсических веществ и лекарственных препаратов, в .случаях выпадения стимулирующей дифференцировку стволовых клеток, функции Т-лимфоцитов, а также при «внутреннем» дефекте клеток-предшественников гранулоцитопоэза — потери способности их к дифференцировке в клетки нейтрофильного ряда при сохраняющейся способности к нормальной дифференцировке в эозинофильные, базофильные и моноцитарные клетки. К снижению костномозговой продукции нейтрофилов приводят также уменьшение плацдарма гранулоцитопоэза из-за вытеснения гемопоэтических клеток опухолевыми клетками при лейкозах и карцинозах (метастазах рака в костный мозг), дефицит различных веществ, необходимых для пролиферации, дифференцировки и созревания кроветворных клеток (бейки, аминокислоты, витамины В12, фолиевая кислота и др.), патология клеток, образующих так называемые гемопоэтические факторы роста и цитокины (ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИЛ-3, М-КСФ и др.)15 и ряд других причин. Нейтроне ни и, обусловл етн -ные интенсивным разрушением нейтрофилов. Разрушение нейтрофилов может происходить под влиянием антител типа лейкоагглютининов, которые образуются при переливании крови (особенно лейкоцитарной массы) под влиянием некоторых лекарственных препаратов, являющихся аллергенамигаптенами (сульфаниламиды, амидопирин и др.), при заболеваниях, сопровождающихся увеличением количества циркулирующих в крови иммунных комплексов (аутоиммунные заболевания, лимфомы, опухоли, лейкозы и др.), при действии токсических факторов инфекционного происхождения (тяжелые инфекционные заболевания, обширные воспалительные процессы). Нейтропения может развиваться вследствие повышенного разрушения нейтро-филов в селезенке при заболеваниях, сопровождающихся • гиперспленизмом (кол-лагенозы, цирроз печени, гемолитическая анемия и др.). Нейтропения, связанная с перераспределением нейтрофи-лов внутри сосудистого русла. Наблюдается при шоке, неврозах, острой малярии и некоторых других состояниях в результате скопления клеток в расширенных капиллярах органов-депо (легкие, печень, кишечник). Перераспределительная нейтропения имеет временный характер и, как правило, сменяется лейкоцитозом.
Агранулоцитоз — клинико-гематологи-ческий синдром, характеризующийся полным или почти полным исчезновением ней-трофильных гранулоцитов в крови. Условно за агранулоцитоз принимают уровень гранулоцитов менее 750 в 1 мкл или общее количество лейкоцитов ниже 1000 в 1 мкл.
Наиболее часто развитие агранулоцитоза связано с приемом медикаментов (цитоста-тические препараты, амидопирин, аминазин, антитиреоидные средства, сульфаниламиды, некоторые антибиотики и др.). Во многих случаях этиологические факторы, приводящие к возникновению тяжелой гранулоци-топении, остаются неустановленными («ге-нуинные» или идиопатические агранулоци-тозы).
По механизму развития медикаментозные агранулоцитозы подразделяют на миело-токсический и иммунный.- В основе мие-лотоксического агранулоцитоза лежит угнетающее действие медикаментозных препаратов на пролиферативную активность гра-нулоцитарных элементов, вследствие чего развивается гиперплазия гранулоцитопоэза; возможность возникновения тяжелой гра-нулоцитопении при этом определяется суммарной дозой принятого препарата. Миело-токсический агранулоцитоз обычно сочетается с анемией и тромбоцитопенией.
Ведущее значение в патогенезе иммунных (гаптеновых) агранулоцитозов имеет появление в организме антител (агглютинины, лизины и т. д.), действие которых направлено против собственных лейкоцитов. Считается, что медикаментозные препараты выступают в роли гаптенов, образующих комплексные соединения с белками плазмы и мембран лейкоцитов. Вырабатываемые на образовавшийся «чужеродный» комплекс (антиген) антитела, фиксируясь на поверхности лейкоцитов, вызывают их разрушение. Классическим клиническим проявлением агранулоцитоза независимо от причин и механизмов его развития является язвенно-некротическая ангина, развивающаяся вследствие подавления защитных реакций организма (снижения ре-зистентности к бактериальной флоре).
12. Механизмы нарушения кроветворения при гемобластозах
Патогенез лейкозов,' Согласно му-тационно-клоновой теории происхождения лейкозов, лейкозогенный фактор (ионизирующая радиация, химическое вещество, вирус и др.) вызывает мутацию (повреждение ДНК, нарушение генетического кода) одной из клеток-предшественников гемопоэза II— III классов. В результате нарушается информация деления и дифференцировки клеток, наблюдается выход их из-под контроля регулирующих систем организма. Это приводит к безудержному размножению определенной разновидности клеток. Таким образом, составляющие субстрат опухоли лейкоз-ные клетки представляют собой монокло-нальноепотомство первоначально мутировавшей клетки и сохраняют все присущие ей признаки.
Впроцессе развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные изменения составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их генетического аппарата. Деятельность последнего, в свою очередь, подвергается изменениям под влиянием нарушающегося состава хромосом (изменения структуры, появление анэуплоидии) и эпигеномных, т. е. не связанных с изменением структуры генов, нарушений — переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изменения опухолевых клеток ведут к появлению новых клонов.
Врезультате развивается поликлоновость, опухоль становится злокачественной. Отдельные клоны опухолевых клеток выходят из-под контроля регулирующих систем организма, становятся устойчивыми к проводящейся цитостатичес-кой терапии, метастазируют в органы и ткани, не участвующие в гемопоэзе (А. И. Воробьев).
Анемический синдром. Связан ( угнетением эритроидного ростка костногс мозга.
Геморрагический синдром (кровотечения из десен, носа, кишечника; возможны кровоизлияния в жизненно важные органы). Обусловлен снижением продукции тромбоцитов.
Инфекционный синдром. Причиной его является функциональная неполноценность лейкемических лейкоцитов(снижение способности к фагоцитозу, нарушение ферментного гомеостаза, угнетение синтеза антител в лимфоцитах и т. д.). Метастатический синдром. Проявляется нарушением функции различных органов и систем вследствие появления в них лейкемических инфильтратов. Интоксикационный синдром. Связан с наводнением организма нуклео-протеидами — токсическими продуктами, образующимися при распаде (гибели) лейкемических клеток. Используемые в терапии лейкозов цито-статические лекарственные препараты могут вызвать целый комплекс побочных эффектов со стороны нормальных органов и систем организма, объединенных термином «цитостатическая болезнь». Особенно высокую чувствительность к токсическому действию противолейкозных препаратов проявляют нормальные быстро обновляющиеся клеточные системы: костный мозг, лимфо-идные органы, эпителий желудочно-кишечного тракта, кожа, волосяные фолликулы, активно пролиферирующие ткани репродуктивных органов. В связи с .этим под влиянием применяемой терапии клинические и морфологические проявления того или иного вида лейкоза могут существенно изменяться. Причинами смерти при лейкозах являются резкое малокровие и тяжелая общая интоксикация, поражение жизненно важных органов (лейкозная инфильтрация, обширные кровоизлияния). Непосредственной причиной смерти больных могут стать инфекционные осложнения (пневмонии, сепсис, перитонит).
13. Этиология и патогенез заболеваний, связанных с патологией тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
68
Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Основная роль в осуществлении первичного гемостаза принадлежит тромбоцитам.Вследствие повреждения кровеносных сосудов тромбоциты контактируют с субэндотелием - в основном, с главным стимулятором адгезии - коллагеном - набухают,образуют отростки и приклеиваются. Длительность этой фазы 1-3 секунды. Для этого необходимы ионы Ca и синтезируемый в эндотелии белок - фактор Виллебранда (VIII, ФВ), а в тромбоцитах - взаимодействующий с этим фактором мембранный гликопротеин Ib (ГП-Ib),что при его отсутствии приводит к болезни БернараСулье.
Вслед за адгезией происходит быстрая агрегация тромбоцитов на участок повреждения - II фаза (десятки секунд), что приводит к быстрому росту тромба. Первичный стимул к агрегации дают коллаген и в еще большей степени АДФ,катехоламины и серотонин, выделяющиеся из сосудистой стенки, из гемолизирующихся в зоне повреждения тромбоцитов и уже адгезировавшихся тромбоцитов.
Из тромбоцитов,подвергшихся адгезии и агрегации, активно секретируются гранулы с веществами, усиливающими процесс агрегации и формирующие ее вторую волну: адреналин, норадреналин, серотонин,антигепариновый фактор 4. Позднее секретируются гранулы,содержащие лизосомальные ферменты.
Витоге взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, малые дозы которого резко усиливают и завершают процесс агрегации и одновременно запускают свертывание крови,в следствие чего тромбоцитарный сгусток приобретает большую плотность и подвергается ретракции - III фаза - вязкий метаморфоз.
После агрегации тромбоцитов и образования фибрина, под влиянием ретрактозима сокращается особый контрактильный белок тромбоцитов - тромбостенин, что ведет к сближению тромбоцитов, нитей фибрина. Для ретракции требуется тромбин, способствующий вязкому метаморфозу.
Врегуляции тромбоцитарного гемостаза важную роль играют производные арахидоновой кислоты, освобождаемой из мембранных фосфолипидов тромбоцитов и сосудистой стенки вследствии активации фосфолипаз. Под влиянием циклооксигеназы образуются простагландины,из них в тромбоцитах под влиянием тромбоксан-синтетазы образуется чрезвычайно мощный агрегирующий агент - тромбоксан-А2. Продолжительность жизни тромбоксана, простациклина и других простагландинов несколько минут, но их значение в регуляции и патологии гемостаза весьма велико. Этот механизм является триггерным в развитии ААФТ (адгезивно - агрегационной функции тромбоцитов). Для осуществления ААФТ необходим ряд плазменных кофакторов агрегации - ионы кальция и магния, фибриноген, альбумин и два белковых кофактора, обозначаемых в литературе как агрексоны A и B, фосфолипидный кофактор и др.
Вто же время парапротеины, криоглобулины и продукты фибринолиза ингибируют агрегацию тромбоцитов.
Для осуществления агрегационной функции очень важны мембранные гликопротеины тромбоцитов, взаимодействующие с агрегирующими агентами:
1) гликопротеин 1, состоящий из двух субъединиц - 1a и 1b. Первая являтся рецептором фактора Виллебранда и необходима для адгезии,вторая - для тромбин-агрегации (их уменьшение ведет к болезни Виллебранда,Бернара - Сулье, 2) гликопротеин 2 (также из двух субъединиц) необходим для всех видов агрегации (при его дефиците
развивается тромбоцитоастения Гланцмана),
3) гликопротеин 3, один из компонентов которого соединяется с Hb и кальцием и необходим для большинства видов агрегации и ретракции сгустка.
Различают три группы патологии тром-боцитарного гемостаза:
1)тромбоцитопении — болезни и синдромы, характеризующиеся уменьшением содержания тромбоцитов в крови;
2)тромбоцитопатии — формы, характеризующиеся качественной неполноценностью или дисфункцией кровяных пластинок;
3)тромбоцитемии или гипертромбоцитозы, для которых характерна наклонность как к тромбозам и нарушениям микроциркуляции, так и к геморрагиям.
Тромбоцитопении в большинстве своем — приобретенная патология, имеющая чаще иммунный характер, при этом антитела могут быть направлены только против антигенов тромбоцитов, против тромбоцитов и мега-кариоцитов, против мегакариоцитарного антигена, против антигена, общего для тромбоцитов и эритроцитов, либо эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Подавляющее большинство встречающихся в клинической практике тромбоцитопении связано с наличием антител, направленных против антигенов тромбоцитов, срок их жизни сокращается с 7—10 дней до нескольких часов, хотя продукция этих клеток в костном мозге возрастает в несколько раз (тромбоци-топеническая пурпура).
К тромбоцитопатиям относят все формы-патологии, при которых постоянно имеют место функциональные, биохимические и структурные нарушения тромбоцитов, а кровоточивость не купируется при повышении их содержания в крови выше 70—100 X 10э/л. Их подразделяют на наследственные и врожденные, а также приобретенные — симптоматические (при гемобластозах, В- дефицит-ных анемиях, уремии, циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени, лучевой болезни, эндокринных заболеваний и токсическом действии ряда лекарств — пирими-диновые производные, нестероидные противовоспалительные средства и др.).
14. Этиология и патогенез заболеваний, связанных с патологией коагуляционного гемостаза
Наследственные формы патологии коагу-ляционного гемостаза могут быть обусловлены парезом синтеза или молекулярными аномалиями любого из плазменных факторов свертываниякрови или участвующих в начальном этапе свертывания компонентов калликреин-кининовой системы — прекалликреина (дефект фактора Флетчера), крупномолекулярного кининогена (дефект фактора Фитцжеральда).
Однако не при всех формах коагуло-патии отмечается кровоточивость, хотя и имеется выраженное удлинение времени свертывания крови и парциального тромбо-пластинового времени (дефицит фактора XII — дефект Хагемана, дефекты факторов Флетчера, Фитцжеральда и др.). Спонтанная кровоточивость отсутствует или слабо выражена при дефиците фактора . XI (гемофилия С) и а(гипо-)-фибриногенемиях. Наиболее выражен геморрагический синдром (гематомного типа) при гемофилиях А и В (дефицит факторов VIII и IX), а также при большом дефиците факторов VII, V, X, II и XIII (кровоточивость смешанного типа).
Среди наследственных коагулопатий, характеризующихся склонностью к кровоточивости, почти 90 % приходится на различные формы дефицита фактора VIII — на классическую гемофилию (70—75 %), болезнь Виллебранда (11—19 %). Около 8—9 % приходится на дефицит фактора IX (гемофилия В). Гемофилия — наследственное заболевание, обусловленное дефицитом либо фактора VIII (гемофилия А), либо фактора IX (гемофилия В — болезнь Кристмаса) и связанное с мутацией расположенного на Х- хромосоме гена, ответственного за биосинтез антигемофильного фактора. Заболевание наследуется по сцепленному с полом рецессивному типу. Патогенез гемофилии включает нарушения в первой фазе свертывания крови, так как дефицит факторов VIII и IX приводит к нарушению механизмов образования активной протромбина-зы, что проявляется удлинением времени свертывания крови. Клиника гемофилии характеризуется кровоточивостью, возникающей после травм (кровоизлияния в мягкие ткани и суставы); наружные кровотечения возникают после операций, экстракции зубов, травм кожи и слизистых оболочек. Приобретенные коагулопатий в боль-шинстве своем отличаются сложностью патогенеза и комплексностью нарушений в свертывающей системе крови. Однако в повседневной клинической практике преобладают лишь несколько вариантов коагулопатий, значение которых облегчает ориентацию в рассматриваемой группе геморрагических синдромов.
Сюда относятся следующие пато-генетичеки обусловленные варианты нарушений кбагуляции крови:
1.Формы, обусловленные нарушением синтеза в печени К-витаминзависимых факторов свертывания VII, X, II и IX (геморрагическая болезнь новорожденных, К-гиповитаминоз при энтероколитах, желтухе с нарушением поступления желчи ник, болезни печени и др.).
2.Синдром диссеминированного вну-трисоеудистого свертывания крови (ДВС-синдром) острого, затяжного и рецидивирующего течения.
3.Формы, обусловленные иммунными нарушениями — выработкой в организме больного специфических иммунных ингибиторов отдельных факторов свертывания (чаще факторов VIII, V и фактора Виллебранда) или иммуноглобулиной и парапротеинов, оказывающих неспецифическое ингибирующее влияние на
69
разные этапы процесса свертывания крови (волчаночные антикоагулянты, ревматоидный антитромбин V, белковые комплексы при парапротеинемиях).
4. Нарушения, связанные с адсорбцией или выбросом с мочой отдельных факторов свертывания — чаще факторов VII и IX (при системном амилоидозе и нефро-тическом синдроме).
Важно отметить, что при приобретенных коагулопатиях, сопровождающих многие формы патологии, возможен лишь один вариант геморрагического синдрома, причем на долю первых двух приходится более 95 % всех приобретенных нарушений свертываемости крови.
15. ДВС-синдром. Этиология и патогенез
Тромбо-геморрагический синдром (ДВС) - неспецифический общепатологический процесс первоначальной гиперкоагуляции, связанный с поступлением в кровоток активаторов свертывания крови и агрегации тромбоцитов. Образуется тромбин и множество микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в органах. Наиболее частые причины:
1)тяжелая патология,
2)гипоксия тканей и клеток крови с активацией тканевого трмбопластина при гибели тканей,
3)травматизации,
4)иммунные повреждения тканей,
5)действии бактериальных токсинов,
6)при шоке,
7)ожеге,
8)распаде злокачественных опухолей,
9)массивном распаде эритроцитов и лейкоцитов,
10)тяжелой акушерской патологии.
Внутрисосудистое свертывание часто сочетается с активацией фибринолитической системы, расщеплением фибрина и фибриногена, высвобождением продуктов деградации фибрина (ПДФ) .. Этот процесс сопровождается сильной вазомоторной реакцией и не заканчивается до тех пор, пока коагуляционный механизм и вазомоторный аппарат не нормализуются и последние продукты деградации фибрина/фибриногена не будут удалены из крови. Патогенез I фазы связан с резким повышением тромбопластической активности в сочетании с повреждением сосудистой стенки. Это приводит к диссеминированному тромбозу мелких и мельчайших сосудов, потреблению факторов свертывания крови - коагулопатия и тромбоцитопения потребления, потреблению естественного антикоагулянта крови - антитромбина III ..
Происходит истощение свертывающей, калликреин-кининовой и др. систем, гипоксия, ацидоз, дистрофия
иглубокая дисфункция органов, интоксикация организма продуктами белкового распада и др. метаболитами тканей. Активируются антикоагулянты и антиагреганты, активируется фибринолиз и происходит репаративное расплавление сгустков, направленное на восстановление проходимости сосудистых каналов. Однако активация фибринолиза принимает, как правило, генерализованный характер
илизируются не только микротромбы, но и повреждаются циркулирующие факторы свертывания крови, что еще больше усугубляет коагулопатию и развивается повторное кровотечение, остановить которое чрезвычайно сложно. Помимо прямого воздействия на свертывание крови, ПДФ блокируют сократительную способность гладких мышц.
Т.о. выделяют 2 фазы: гипер - и гипокоагуляции и соответственно фазам строится лабораторная диагностика:
В I фазу выявляется ускорение свертывания крови, повышение тромбопластической активности, а во II фазу - резкое снижение факторов II и III фазы вплоть до афибриногенемии (коагулопатия потребления). Патогенетическая терапия - введение свежей плазмы, крови под защитой гепарина, подавление фибринолиза эпсилонаминокапроновой кислотой.
В клинической практике далеко не всегда можно разграничить фазы синдрома ДВС, и поэтому целесообразно различать клинические формы ДВС: острую, подострую и хроническую.
К острой и подострой формам можно отнести:
? геморрагические проявления - петехиальные кровоизлияния в месте иньекций, в склеру глаз, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, профузные кровотечения из матки;
?тромботические проявления - некроз кожи в области кончика носа и мочки уха, внезапная ишемия конечностей, постинфарктные пневмонии, тромбозы магистральных сосудов;
?нарушения функции почек (олигоурия и анурия);
?нарушение функции ЦНС (эйфория, отсутствие критической оценки окружающего, дезориентация и оглушенность вплоть до комы);
?нарушения внешнего дыхания (одышка, акроцианоз, снижение артериализации крови и артериовенозной разницы по кислороду);
?внутрисосудистый гемолиз.
При острой форме синдрома ДВС на первое место выходят явления гипотонии, выраженной кровоточивости, шока, а при хронической - нарушения функции отдельных органов.
В клинике возможна экспресс диагностика нарушения коагуляции:
1.Время свертывания по Ли-Уайту - 1 мл венозной крови помещают в пробирку и каждые 30" пробирку наклоняют в одну и ту же сторону. На секундомере отмечают время образования полноценного сгустка:в норме у доноров 6.30"-10 мин; у рожениц 5-6 мин.
2.Метод определения фибриногена в крови по Мочабели: в пробирку помещают несколько мл венозной крови и:
а) уровень фибриногена в пределах нормы, если свернувшаяся кровь (уровень эритроцитов и плазмы) при наклоне пробирки не меняет форму; б) уровень фибриногена упал - при наклоне пробирки плазма сохраняет горизонтальное положение, эритроциты не изменились;
в) фибриногена нет, поверхности эритроцитов и плазмы при наклоне пробирки сохраняют горизонтальное положение.
Открыт ДВС в 1957 г.Марией Семеновной Мочабели.
16. Ишемическая болезнь сердца. Этиология, патогенез
Ишемическая болезнь сердца - это острое или хроническое заболевание, возникающее вследствие уменьшения или прекращения кровоснабжения миокарда в связи с поражением в системе коронарных артерий.
Ишемическая болезнь сердца, как правило, развивается при стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий. Этиологическими факторами ишемической болезни сердца могут служить:
-эмболия тромботическими массами;
-атеросклероз;
-факторы риска: гиперхолестеринемия, артериальная гипертония, курение, сахарный диабет, ожирение.
В формировании клинических проявлений ИМ участвует ряд патогенетических факторов:
1)Перераздражение интерорецепторов миокарда, эндокарда и висцерального листка перикарда с иррадицией раздражения в спинной мозг, подкорковые структуры и кору головного мозга, что формирует стрессовую реакцию. Это активирует систему гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников с повышением в крови катехоламинов - первая фаза стресса. С ней связаны артериальная гипертензия и тахикардия, гипергликемия, эозинопения. Однако чрезвычайно интенсивная боль может вызвать развитие артериальной гипотензии и быть причиной коллапса (collapsus).
2)Острое уменьшение УО вследствие прекращения сократительной деятельности некротизирующегося учаска миокарда является одной из причин развития как преходящей артериальной гипотензии, так и необратимого кардиогенного шока, сердечной астмы, отека легких, поражения внутренних органов. Снижение МО как реакция системы кровообращения, на его поддержание развивается спазм периферических сосудов, повышение АД = централизация кровообращения (мозг, сердце за счет остальных органов).
3)Развитие резорбционно-некротического синдрома и асептического воспаления в связи с высвобождением из некротизированных клеток ферментов и токсических продуктов > увеличение количества тромбоцитов, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение СОЭ.
70