К гуморальным механизмам относятся вещества, меняющие скорость свертывания крови. Это прежде всего гормоны: АКТГ, СТГ, глюкокортикоиды, ускоряющие свертывание крови; инсулин действует двуфазно - в течение первых 30 минут ускоряет свертывание крови, а затем в течение нескольких часов - замедляет.
Минералокортикоиды (альдостерон) снижают скорость свертывания крови. Половые гормоны действуют по-разному: мужские ускоряют свертывание крови, женские действуют двояко: одни из них увеличивают скорость свертывание крови - гормоны желтого тела. другие же, замедляют (эстрогены)
Третье звено - органы - исполнители, к которым, прежде всего, относится печень, вырабатывающая факторы свертывания, а также клетки ретикулярной системы.
Как работает функциональная система? Если концентрация каких - либо факторов обеспечивающих процесс свертывания крови, возрастает или падает, то это воспринимается хеморецепторами. Информация от них идет в центр регуляции свертывания крови, а затем на органы - исполнители, и по принципу обратной связи их выработка или тормозится или увеличивается.
Регулируется также и антисвертывающая система, обеспечивающая крови жидкое состояние. Воспринимающее звено этой функциональной системы находится в сосудистых рефлексогенных зонах и представлено специфическими хеморецепторами, улавливающими концентрацию антикоагулянтов. Второе звено представлено нервным центром противосвертывающей системы. По данным Кудряшова, он находится в продолговатом мозге, что доказывается рядом экспериментов. Если, например, выключить его такими вещества ми, как аминозин, метилтиурацил и другими, то кровь начинает свертываться в сосудах. К исполнительным звеньям относятся органы, синтезирующие антикоагулянты. Это сосудистая стенка, печень, клетки крови. Срабатывает функциональная система, препятствующая свертыванию крови следующим образом: много антикоагулянтов - их синтез тормозится, мало - возрастает (принцип обратной связи).
Свертывающая система крови. Ферментативная теория свертывания.
Первая теория, объясняющая процесс свертывания крови работой специальных ферментов, была разработана в 1902 г. русским ученым Шмидтом. Он считал, что свертывание протекает в две фазы. В первую один из белков плазмы протромбин под влиянием освобождающихся из разрушенных при травме клеток крови, особенно тромбоцитов, ферментов (тромбокиназы) и ионов Са переходит в фермент тромбин. На второй стадии под влиянием фермента тромбина растворенный в крови фибриноген превращается в нерастворимый фибрин, который и заставляет кровь свертываться. В последние годы жизни Шмидт стал выделять в процессе гемокоагуляции уже 3 фазы: 1- образование тромбокиназы, 2- образование тромбина. 3- образование фибрина.
Дальнейшее изучение механизмов свертывания показало, что это представление весьма схематично и не полностью отражает весь процесс. Основное заключается в том, что в организме отсутствует активная тромбокиназа, т.е. фермент, способный превратить протромбин в тромбин (по новой номенклатуре ферментов этот следует называть протромбиназой). Оказалось, что процесс образования протромбиназы очень сложен, в нем участвует целый ряд т.н. тромбогенных белков-ферментов, или тромбогенных факторов, которые, взаимодействуя в каскадном процессе, все необходимы для того, чтобы свертывание крови осуществилось нормально. Кроме того, было обнаружено, что процесс свертывания не кончается образованием фибрина, ибо одновременно начинается его разрушение. Таким образом, современная схема свертывания крови значительно сложнее Шмидтовой.
Современная схема свертывания крови включает в себя 5 фаз, последовательно сменяющих друг друга. Фазы эти следующие:
1. Образование протромбиназы.
2. Образование тромбина.
3. Образование фибрина.
4. Полимеризация фибрина и организация сгустка.
5. Фибринолиз.
За последние 50 лет было открыто множество веществ, принимающих участие в свертывании крови, белков, отсутствие которых в организме приводит к гемофилии (не свертываемости крови). Рассмотрев все эти вещества, международная конференция гемокоагулологов постановила обозначить все плазменные факторы свертывания римскими цифрами, клеточные - арабскими. Это было сделано для того, чтобы исключить путаницу в названиях. И теперь в любой стране после общепринятого в ней названия фактора (они могут быть разными) обязательно указывается номер этого фактора по международной номенклатуре. Для того, чтобы мы могли дальше рассматривать схему свертывания, давайте сначала дадим краткую характеристику этих факторов.
А. Плазменные факторы свертывания.
I. Фибрин и фибриноген. Фибрин - конечный продукт реакции свертывания крови. Свертывание фибриногена, являющееся его биологической особенностью, происходит не только под влиянием специфического фермента - тромбина, но может быть вызвано ядами некоторых змей, папаином и другими химическими веществами. В плазме содержится 2-4 г/л. Место образования - ретикулоэндотелиальная система, печень, костный мозг.
II. Тромбин и протромбин. В циркулирующей крови в норме обнаруживаются лишь следы тромбина. Молекулярный вес его составляет половину молекулярного веса протромбина и равен 30 тыс. Неактивный предшественник тромбина - протромбин - всегда присутствует в циркулирующей крови. Это гликопротеид, в составе которого насчитывают 18 аминокислот. Некоторые исследователи полагают, что протромбин - это комплексное соединение тромбина и гепарина. В цельной крови содержится 15-20 мг% протромбина. Этого содержания в избытке хватает для того, чтобы перевести весь фибриноген крови в фибрин.
Уровень протромбина в крови представляет собой относительно постоянную величину. Из моментов, вызывающих колебания этого уровня, следует указать на менструации (повышают), ацидоз (снижает). Прием 40% алкоголя увеличивает содержание протромбина на 65-175% cпустя 0,5-1 час, что объясняет наклонность к тромбозам у лиц, систематически употребляющих алкоголь.
В организме протромбин постоянно используется и одновременно синтезируется. Важную роль в его образовании в печени играет антигеморрагический витамин К. Он стимулирует деятельность печеночных клеток, синтезирующих протромбин.
III. Тромбопластин. В крови этого фактора в активном виде нет. Он образуется при повреждении клеток крови и тканей и может быть соответственно кровяной, тканевой, эритроцитарный, тромбоцитарный. По своей структуре это фосфолипид, аналогичный фосфолипидам клеточных мембран. По тромбопластической активности ткани различных органов по убывающей располагаются в таком порядке: легкие, мышцы, сердце, почки, селезенка, мозг, печень. Источниками тромбопластина являются также женское молоко и околоплодная жидкость. Тромбопластин участвует как обязательный компонент в первой фазе свертывания крови.
IV. Кальций ионизированный, Са++. Роль кальция в процессе свертывания крови была известна еще Шмидту. Именно тогда в качестве консерванта крови им был предложен цитрат натрия - раствор, который связывал ионы Са++ в крови и предотвращал ее свертывание. Кальций необходим не только для превращения протромбина в тромбин, но для других промежуточных этапов гемостаза, во всех фазах свертывания. Содержание ионов кальция в крови 9-12 мг%.
V и VI. Проакцелерин и акцелерин (АС-глобулин). Образуется в печени. Участвует в первой и второй фазах свертывания, при этом количество проакцелерина падает, а акцелерина - увеличивается. По существу V является предшественником VI фактора. Активизируется тромбином и Са++. Является ускорителем (акцелератором) многих ферментативных реакций свертывания.
VII. Проконвертин и конвертин. Этот фактор является белком, входящим в бета глобулиновую фракцию нормальной плазмы или сыворотки. Активирует тканевую протромбиназу. Для синтеза проконвертина в печени необходим витамин К. Сам фермент становится активным при контакте в поврежденными тканями.
VIII. Антигемофилический глобулин А (АГГ-А). Участвует в образовании кровяной протромбиназы. Способен обеспечивать свертывание крови, не имевшей контакта с тканями. Отсутствие этого белка в крови является причиной развития генетически обусловленной гемофилии. Получен сейчас в сухом виде и применяется в клинике для ее лечения.
IX. Антигемофилический глобулин В (АГГ-В, Кристмас-фактор, плазменный компонент тромбопластина). Участвует в процессе свертывания как катализатор, а также входит в состав тромбопластического комплекса крови. Способствует активации Х фактора.
X. Фактор Коллера, Стьюард-Прауэр-фактор. Биологическая роль сводится к участию в процессах образования протромбиназы, так как он является ее основным компонентом. При свертывании утилизируется. Назван (как и все другие факторы) по именам больных, у которых была впервые обнаружена форма гемофилии, связанная с отсутствием указанного фактора в их крови.
XI. Фактор Розенталя, плазменный предшественник тромбопластина (ППТ). Участвует в качестве ускорителя в процессе образования активной протромбиназы. Относится к бета глобулинам крови. Вступает в реакцию на первых этапах 1 фазы. Образуется в печени с участием витамина К.
XII. Фактор контакта, Хагеман-фактор. Играет роль пускового механизма в свертывании крови. Контакт этого глобулина с чужеродной поверхностью (шероховатость стенки сосуда, поврежденные клетки т.п.) приводит к активации фактора и инициирует всю цепь процессов свертывания. Сам фактор адсорбируется на поврежденной поверхности и в кровоток не поступает, тем самым предупреждается генерализация процесса свертывания. Под влиянием адреналина (при стрессе) частично способен активизироваться прямо в кровотоке.
XIII. Фибринстабилизатор Лаки-Лоранда. Необходим для образования окончательно нерастворимого фибрина. Это - транспептидаза, которая сшивает отдельные нити фибрина пептидными связями, способствуя его полимеризации. Активируется тромбином и Са++. Кроме плазмы есть в форменных элементах и тканях.
Описанные 13 факторов являются общепризнанными основными компонентами, необходимыми для нормального процесса свертывания крови. Вызываемые их отсутствием различные формы кровоточивости относятся к разным видам гемофилий.
В. Клеточные факторы свертывания.
Наряду с плазменными факторами первостепенную роль в свертывании крови играют и клеточные, выделяющиеся из клеток крови. Больше всего их содержится в тромбоцитах, но есть они и в других клетках. Просто при гемокоагуляции тромбоциты разрушаются в большем количестве, чем, скажем, эритроциты или лейкоциты, поэтому наибольшее значение в свертывании имеют именно тромбоцитарные факторы. К ним относятся:
1ф. АС-глобулин тромбоцитов. Подобен V-VI факторам крови, выполняет те же функции, ускоряя образование протромбиназы.
2ф. Тромбин-акцелератор. Ускоряет действие тромбина.
3ф. Тромбопластический или фосполипидный фактор. Находится в гранулах в неактивном состоянии, и может использоваться только после разрушения тромбоцитов. Активируется при контакте с кровью, необходим для образования протромбиназы.
4ф.Антигепариновый фактор. Связывает гепарин и задерживает его антикоагулирующий эффект.
5ф. Тромбоцитарный фибриноген. Необходим для агрегации кровяных пластинок, вязкого их метаморфоза и консолидации тромбоцитарной пробки. Находится и внутри и снаружи тромбоцита. способствует их склеиванию.
6ф. Ретрактозим. Обеспечивает уплотнение тромба. В его составе определяют несколько субстанций, например тромбостенин +АТФ +глюкоза.
7ф. Антифибинозилин. Тормозит фибринолиз.
8ф. Серотонин. Вазоконстриктор. Экзогенный фактор, 90% синтезируется в слизистой ЖКТ, остальные 10% - в тромбоцитах и ЦНС. Выделяется из клеток при их разрушении, способствует спазму мелких сосудов, те самым способствуя предотвращению кровотечения.
Всего в тромбоцитах находят до 14 факторов, таких еще, как антитромбопластин, фибриназа, активатор плазминогена, стабилизатор АС-глобулина, фактор агрегации тромбоцитов и др.
В других клетках крови в основном находятся эти же факторы, но заметной роли в гемокоагуляции в норме они не играют.
С. Тканевые факторы свертывания
Участвуют во всех фазах. Сюда относятся активные тромбопластические факторы, подобные III, VII,IX,XII,XIII факторам плазмы. В тканях есть активаторы V и VI факторов. Много гепарина, особенно в легких, предстательной железе, почках. Есть и антигепариновые вещества. При воспалительных и раковых заболеваниях активность их повышается. В тканях много активаторов (кинины) и ингибиторов фибринолиза. Особенно важны вещества, содержащиеся в сосудистой стенке. Все эти соединения постоянно поступают из стенок сосудов в кровь и осуществляют регуляцию свертывания. Ткани обеспечивают также и выведение продуктов свертывания из сосудов.
66. Группы крови. Резус-фактор. Переливание крови.
Наибольшее значение имеют антигены системы АВ0. Молекула этих антигенов состоит на 75% из углеводов и на 15%-из аминокислот. Пептидная компонент во всех трех антигенов, обозначенных Н, А, В, одинаков. Специфичность их определяется углеводной частью. Люди с группой 0 имеют антиген Н, специфичность которого обусловлено тремя конечными углеводными остатками. Появление четвертого углеводного остатка в структуре Н-антигена придает ему специфичности, обозначается буквой А (если подключена М ацетши-О-галактоза) или В (если подключена D-галактоза). Если смешать на стекле кровь, взятая от двух человек, то в большинстве случаев наблюдается склеивание (агглютинация) эритроцитов. После этого наступает их гемолиз. Это же наблюдается и при переливании несовместимой крови, вследствие чего закупориваются капилляры и возникают осложнения, которые приводят к смерти. Агглютинация происходит в результате реакции антиген-антитело. Антиген А или В взаимодействуют с антителами, которые есть в сыворотке крови другого человека, и обозначаются как я и Бета. Это и приводит к агглютинации. По названию реакции антигены и антитела носят название аглютиногенив и агглютининов. Считают, что агглютинины а и Бета имеют два активных центра, благодаря чему происходит связывание двух соседних эритроцитов. При этом А взаимодействует с а, а В - с г. К аглютиногену Н в сыворотке крови нет агглютининов. Лизис эритроцитов происходит при участии системы комплемента и создаваемых протеолитических ферментов, гемолиз - при наличии высокого титра антител. Антитела но и Бета являются IgM и IgG. Как правило, высокий титр в IgM, которые еще называются гемолизины. В естественных условиях в крови человека не могут одновременно содержаться одноименные антиген и антитело, например, А и а или В и Бета. Это может привести к агглютинации эритроцитов. Но при отсутствии аглютиногену А или В в эритроците в сыворотке крови обязательно агглютинин к нему. По соотношению этих факторов все люди могут быть разделены на 4 группы: I - эритроциты содержат 0-антиген, плазма - а-и В-антитела; II - соответственно а-и В-антитела; III - соответственно В-и а-антитела; IV - соответственно АВ и 0. Антигены являются наследственными, причем А и В - доминантные. Обнаружено несколько подтипов этих ацтигенив. На знак уважения к труду их первооткрывателя Ландштейнера в современной названии системы оставлено «0-антиген» вместо «Н». Плазма крови новорожденного, как правило, еще нет антител а и г. После рождения они постепенно появляются (растет титр) до того фактора, который отсутствовал. Утверждают, что продукция указанных антител связана с "поступлением в кровь детей некоторых веществ с пищей или тех, которые производятся кишечной микрофлорой. Эти вещества могут поступать в кровь в связи со способностью организма новорожденного всасывать непереваренные белки и другие крупные молекулы. Титр агглютининов достигает максимума в возрасте 10-14 лет, после чего постепенно снижается.
На мембране эритроцитов, кроме антигенов АВН, есть другие антигены, которые определяют их антигенной специфичности. Из них около 30 встречается довольно часто. Они могут вызвать агглютинацию и гемолиз эритроцитов при переливании крови. Выделяют более 20 различных систем крови с наличием антигенов: Rh, М, S, Р, А, УК и др.. Но большинство из них в естественных условиях не имеют антител. Как и обычные иммунные антитела, они образуются при поступлении в организм антигенов и вызывают гемолиз эритроцитов при повторном переливании крови. Поэтому при переливании крови желательно, чтобы кровь была совместима не только по системе АВО, а за другими факторами. В реальных условиях полной совместимости достичь невозможно, поскольку только из указанных антигенов можно составить почти 300 милл комбинаций.
Теперь считают, что при переливании крови для определения ее группы только по системе АВО НЕ достаточно. Как минимум, нужно определить еще и резус-принадлежность. В большинстве (до 85%) людей на мембране эритроцита является так называемый резус-фактор, который содержится и в эритроцитах одного из видов обезьян - макак резус. Но, в отличие от антигенов А и В, в сыворотке крови человека с резус-отрицательным фактором Есть антирезусных антител. Они появляются после поступления резус-положительных эритроцитов в русло крови людей с резус-отрицательным фактором. их насчитывается примерно 15%. Резус-принадлежность (Rh) определяется наличием в мембране эритроцита нескольких антигенов, обозначаемых С, D, Е, С, d, Е. Наибольшее значение имеет D-аглютиноген, потому что антитела к нему появляются более активно, чем к другим. При наличии в эритроците D-фактора крови человека считается резус-положительной (Rh +), при его отсутствии - резус-отрицательной (Rh-). Переливание Rh +-epHTpomrriB человеку с резус-отрицательным фактором приводит к иммунизации. Максимум титра антирезусных тел наблюдается через 2-4 мес. Но к этому времени перелиты эритроциты исчезают из организма. Присутствие в организме реципиента антител при следующем переливании Rh +-epHTponHTiB приводит к их гемолизу. Резус-фактор имеет значение не только при переливании крови, а при беременности. Так, если у матери с резус-отрицательным фактором кровь плода содержит резус-положительный фактор, то в ответ на попадание в его организм эритроцитов плода постепенно в течение нескольких месяцев появляются антирезус-антитела. При нормальном течении беременности это возможно, как правило, лишь при родах, когда нарушается плацентарный барьер. Природные изоаглютинины а и В относятся к классу IgM. Агглютинины против резус-положительного фактора, как и ряда других, которые появляются при иммунизации, относятся к классу IgG. Через плаценту легко проходят антитела типа IgG, в то время как антитела класса IgM не проходят. Поэтому при повторной резус-конфликтной беременности именно иммунные антирезус-антитела проходят через плаценту и вызывают изменения эритроцитов плода, вследствие чего наблюдаются соответствующие осложнения. Но если почему-то эритроциты плода попадают в кровеносное русло женщины во время первой беременности, тогда гемолитическая анемия новорожденных, обусловленная резус-несовместимостью, может наблюдаться при первой беременности. Иногда гемолиз эритроцитов плода может быть следствием проникновения и природных изоаглютининив матери.
Раньше при переливании крови пользовались исключительно цельной кровью. Кроме того, не было широкой возможности переливать много крови. Считали, что при переливании нужно браховуваты только групповую принадлежность эритроцитов донора. Действительно, при введении большого количества плазмы, содержащей а-или В-агглютининов, они разбавляются в большом количестве плазмы реципиента, и титр их становится настолько низким, что они уже могут активно агглютинировать эритроциты реципиента. Поэтому считалось возможным переливать только одногруппную кровь, но и другие. Так, предлагали и группу крови, не содержащая в эритроцитах А-и В-антигены, вводить любом реципиенту. Доноров с I группой крови называли универсальными. Кровь II и III групп рекомендовали переливать также людям с IV группой крови, поэтому их причисляли к универсальным реципиентов. Но этого делать не следует при введении значительных количеств крови, так как при этом антитела донора могут вызывать агглютинацию эритроцитов реципиента. Кроме того, надо учитывать, что в клинике вводят большие объемы крови (во время операции, травмы), а современные рекомендации для переливания крови сужены, поэтому следует использовать только кровь одной группы. В крайнем случае можно воспользоваться эритроцитами группы 0. Конечно, нельзя переливать эритроциты донора с резус-положительным фактором реципиенту с резус-отрицательным фактором, хотя при пренебрежении этим при первом переливании крови серьезных осложнений и не будет, потому что к моменту появления антител, как правило, перелиты НЬ +-эритроциты с крови исчезнут. Исходя из этих соображений, не следует пользоваться кровью одного и того же донора при повторном переливании, поскольку обязательно к какой-либо из систем состоится иммунизация. Таким образом, представление о универсального донора и реципиента устарело. Действительно, универсальный реципиент с IV группой крови является универсальным донором плазмы, поскольку в ней нет агглютининов. Конечно, лучшим донором может быть только сам больной. Поэтому, если есть возможность, следует заготовить аутокрови перед операцией. Переливание крови другого человека, даже при соблюдении всех указанных выше правил, обязательно приведет к дополнительной иммунизации.