Материал: Біологічна та біоорганічна хімія_Мардашко О.О._ изд. 2008-342 с._ОНМедУ-2012

Прекалікреїн

калікреїн

для факторів II, VII, IX і Х каталізуюча поверх-

XII

XIIa

ня представлена фосфоліпідом. Тимчасом у рідкій

фазі, при їх дуже малій концентрації в плазмі, ці

ХІ

ХІа

фактори взаємодіють дуже повільно, фосфоліпіди

прискорюють їхню взаємодію за рахунок фіксації

IX

IXa

+

VIII′

VIII

та створення оптимальних стеричних відносин.

Фіксація протромбіну, факторів VII, IX і Х на фос-

X

Xa

+

V′

V

фоліпідах здійснюється за допомогою іона каль-

цію і γ -карбоксиглутамінової кислоти. У тому ви-

II

IIa

падку, якщо згортання крові відбувається за

зовнішнім шляхом, фосфоліпідна поверхня пред-

I

Ia

ставлена тканинним тромбопластином (фос-

фоліпід ІІІ). Якщо ж згортання крові відбуваєть-

Фібрин мономер

ся за внутрішнім шляхом, фосфоліпідна поверхня

забезпечується активними тромбоцитами (ф3).

ХІІІа

ХІІІ

Крім того, фактор V у нормі присутній на мем-

брані тромбоцитів і тим самим забезпечує утво-

рення фактора Ха.

Фібрин полімер

Останнім часом у класичну каскадну схему

(ретракція згустка)

згортання вносяться зміни і доповнення.

Рис. 17.9. Внутрішній шлях згортання (+ регуляція

Комплекс I:

XIIa + XI → активація IX за внутрішнім шляхом.

два шляхи утворення згустка крові однаково не-

Комплекс II:

обхідні. При гемофіліях (дефіциті факторів VIII

III + VIIa + Ca2+ →

або IX) зовнішній шлях неушкоджений, однак

→ активатор Х за зовнішнім шляхом.

труднощі при здійсненні гемостазу великі. Хворі

Комплекс III:

зі спадковим дефіцитом фактора VII мають неуш-

IXa +VIIІ +Ca2+ + фосфоліпід →

коджену внутрішню систему, проте в них відзна-

→ активатор Х за внутрішнім шляхом.

Чому процес згортання став настільки склад-

Комплекс IV:

ним у процесі еволюції?

Xa + V′ + Ca2+ + фосфоліпід →

1. Проміжні етапи процесу виконують роль

підсилювача (ампліфікатора) слабкого сигналу

→ активатор протромбіну.

на вході, що приводить до вибухової реакції на

виході.

Антизгортальна система крові

2. Процес згортання залежить від присутності

Чому, незважаючи на згортання крові в

іонів Са2+. Згортання не відбудеться, якщо іони

Са2+ існують у вигляді хелатів із цитратом, ок-

одній ділянці, загальна маса крові в судинному

салатом.

руслі не згортається? Певну роль у цьому відігра-

Протромбін і фактори VII, IX і Х — чотири

ють різні фактори: згортання здійснюється на

окремих самостійних проферменти, що мають

рівні певної поверхні; вона представлена ушко-

безліч схожих характеристик. Через це їх часто

дженою ділянкою судинної стінки. Імовірно, що

називають «протромбіновим комплексом». Най-

тромбін утворюється в достатній кількості лише

більш специфічною загальною рисою цих білків

на цьому рівні й адсорбується на навколишньо-

є наявність значної кількості γ -карбоксиглутамі-

му фібрині; за рахунок цього кількість вільних

нових кислот у пептидному ланцюзі, що утворю-

молекул тромбіну значно зменшується. Для при-

ються в результаті посттрансляційного синтезу

пинення кровотечі тромбін продукується в над-

шляхом карбоксилювання в присутності вітамі-

лишку, створюючи загрозу тромбозів. Однак у

ну К на рівні гепатоцита, де синтезується більша

процесі утворення гемостатичного тромбу поши-

частина факторів згортання крові. Карбоксилю-

рення тромбоутворення не відбувається, тому що

вання білкових факторів коагуляції збільшує

цьому перешкоджають антикоагуляційна і фібри-

їхню спорідненість до іонів Са2+, необхідних для

нолітична системи крові.

зв’язування білків із фосфоліпідами мембран. Та-

Природні механізми регуляції функціонуван-

ким чином, фактори II, VII, IX і Х є тими чотир-

ня тромбіну полягають у гальмуванні процесу

ма факторами згортання крові, чий синтез

утворення тромбіну й в інактивації тромбіну

здійснюється під впливом і залежно від вітаміну

плазмовими інгібіторами протеїназ. Ці процеси

К. При його дефіциті або при наявності його ан-

супроводжуються утворенням комплексу тром-

тагоністів (кумарину) карбоксилювання глута-

бін-тромбомодулін на ендотелії, активацією про-

мінової кислоти не відбувається і гепатоцит про-

теїну С і блокуванням утворення тромбіну, що

дукує ці фактори в неповноцінному вигляді.

перериває згортання крові на ранніх етапах.

Функціонально вони практично неактивні.

Тучні клітини секретують гепарин, а клітини ен-

Типовим для процесів згортання крові є те,

дотелію продукують гепариноподібні глікозамі-

що більшість реакцій перебігає на рівні поверхні,

ноглікани, тканинний активатор плазміногену

й антиагрегаційні простагландини. Молекули

фібриноліз. Активація плазміногену може бути

тромбіну, що залишилися вільними, можуть зв’я-

зумовлена згортанням крові, вивільненням лей-

зуватися з білком плазми, антитромбіном III, що

коцитарних, еритроцитарних і тромбоцитарних

також зветься кофактором гепарину. Фіксація і

активаторів, а також стимуляцією з боку інших

нейтралізація тромбіну антитромбіном здійс-

систем крові (калікреїн-кінінової, комплементу

нюється повільно (кілька хвилин) такою схемою:

тощо).

1.

→

— здійснюється надходженням у кровотік тка-

2. Антитромбін III·гепарин + тромбін →

нинних кіназ. У нирках переважає тканинний

активатор фібринолізу — урокіназа, що у ве-

ликій кількості міститься у сечі. Деякі продукти

Гепарин спричинює певні морфологічні зміни

життєдіяльності мікроорганізмів (стрептокіназа)

антитромбіну (реакція 1), після чого він стає

активують плазміноген і відповідають за дифузні

ефективнішим і нейтралізує тромбін (реакція 2).

крововиливи. Концентрація активаторів плаз-

Зв’язування антитромбіну з гепарином, очевид-

міногену підвищується при шоку і деяких формах

но, спричинює конформаційні зміни, що сприя-

раку.

ють взаємодії зі специфічними протеазами (трип-

згортальна, має два механізми активації —

син, плазмін, хімотрипсин). Цей факт є біохіміч-

ною основою використання гепарину як анти-

внутрішній, здійснюваний ферментними система-

коагулянта. Клініка підтвердила провідну роль

ми самої крові, і зовнішній, здійснюваний тка-

цього антикоагулянта в запобіганні тромбозам:

нинними активаторами. Після активації плаз-

при спадковому порушенні синтезу антитромбі-

міногену плазмін швидко зникає з кровотоку —

ну III виникає тяжке тромбоемболічне захворю-

блокується швидко діючими антиплазмінами і

вання — тромбофілія.

видаляється (рис. 17.10).

Фрагмент гепарину

крові, антикоагулянтну систему і фібриноліз.

COOH

CH2

SO3H

Процес згортання крові став складним у процесі

еволюції. При масивних крововтратах пору-

O

O

шується система згортання. Імовірно, рецептори

O

OH

O

OH

O

визначають масивну крововтрату як масивне

OSO3H

NH C

CH3

n

тромбоутворення в результаті зменшення обсягу

O

циркулюючої крові, спрацьовує антикоагуля-

Залишок D-глюкуро-

Залишок N-ацетилгалак-

ційна система, що збільшує кровотечу.

нат-сульфату

тозамін-6-сульфату

Фактори протизгортальної системи також

синтезуються в печінці. Майже всі фактори згор-

собою і можуть бути диференційовані тільки за

тання крові мають своїх антагоністів (антикон-

лабораторними даними. Основна клінічна озна-

вертин, антиакцелерин та ін.) Чому ж проти-

ка — гематогенний тип кровоточивості. Харак-

згортальна система спрямована на II етап — ут-

ворення тромбіну? Імовірно, це відбувається

тому, що травма має перевагу в часі перед про-

тизгортальною системою. На I етап протизгор-

Плазміноген

тальна система спізнюється, очевидно, у процесі

еволюції залишилася тільки протизгортальна

система, орієнтована на ІІ етап згортання.

α 2-Макроглобулін. На його частку припадає

плазміну

25 % всієї антитромбінової активності. У ньому

є ділянки — субстрати для протеїназ, вони при-

єднуються, змінюється конформація і α 2-макро-

Плазмін

глобулін захоплює фермент (пастка). Багато

факторів згортання крові мають антикоагуля-

ційну активність (наприклад, фібрин, що утво-

Продукти розпаду

рюється в результаті фібринолізу, адсорбує й

фібриногену

інактивує майже весь тромбін — його називають

антитромбін I).

Фібриноліз. Ретрагований згусток під впли-

вом плазміну розсмоктується з утворенням роз-

чинних пептидів. Активація плазміногену відбу-

вається за допомогою активаторів крові (внут-

рішній шлях) або тканин (зовнішній шлях).

Протромбін

Тканинні активатори в найбільшій кількості

містяться у легенях, матці, передміхуровій залозі.

У кров’яному руслі може виникнути гострий

терні крововиливи з великих судин, внутрішньо-

фоліпідів, які підсилюють активацію як зовніш-

м’язові гематоми, масивні й тривалі кровотечі

нього, так і внутрішнього механізмів.

при травмах.

ДВЗ-синдром дозволяє пояснити патогенез ве-

Гемофілія А передається за рецесивним, зчеп-

ликої кількості захворювань. Найбільша кількість

леним із Х-хромосомою типом. Локалізований у

фібрину міститься в судинах малого діаметра

Х-хромосомі ген гемофілії рецесивний, це захво-

(визначається місцевим кровотоком — кірковий

рювання передається через жінок, вони мають

шар нирок, легені, гіпофіз, надниркові залози,

нормальну другу Х-хромосому, як правило, не

печінка, мозок, селезінка). Виникає ішемія орга-

страждають від кровотеч, але активність VІІІ

на і навіть інфаркт (за рахунок фібринової об-

фактора знижена (при низьких показниках мо-

літерації судин). Еритроцити, проходячи через

жуть спостерігатися кровотечі при травмах, опе-

фібринову мережу, деформуються, вивільняється

раціях, під час пологів).

АДФ, що підсилює агрегацію тромбоцитів.

Дисеміноване внутрішньосудинне згортання

Розрізняють такі стадії ДВЗ-синдрому:

1-ша стадія — гіперкоагуляція — поява вели-

крові (ДВЗ-синдром)

кої кількості активного тромбопластину.

Те, що кровотечі можуть виникнути внаслідок

2-га стадія — коагулопатія споживання —

зменшення рівня прокоагулянтів і одночасна ак-

підвищеного згортання крові, здається парадок-

сальним і складним для розуміння, оскільки гемо-

тивація фібринолізу.

рагії та тромбози є явищами-антагоністами. З

3-тя стадія — різке зниження в крові рівня всіх

прокоагулянтів, характеризується тяжкими гемо-

такою трагічною ситуацією зіштовхується аку-

шер, коли слідом за тяжкими або ускладненими

рагіями. Якщо хворий залишається живим, то

пологами починається катастрофічна маткова

виникає наступна стадія.

кровотеча й одночасно виникають синці на

4-та стадія — відновна — поступова норма-

лізація системи згортання крові, поява усклад-

шкірі, носі, шлунку та інші геморагії, що поєдну-

ються з порушенням кровообігу в легенях або

нень ДВЗ-синдрому: гостра печінкова, ниркова,

нирках. З трохи іншим варіантом зіштовхується

дихальна недостатність, порушення мозкового

хірург, коли після операції у хворого розвива-

кровообігу.

ються множинні геморагії, глибока тромбоцито-

пенія, що поєднується з блокадою кровообігу і

недостатністю легень, нирок і печінки. В інфек-

17.5. БІОХІМІЯ ІМУННИХ ПРОЦЕСІВ

ційній клініці аналогічна катастрофа розігруєть-

І БІОХІМІЧНІ МЕХАНІЗМИ

ся при багатьох вірусних захворюваннях, у кар-

ІМУНОДЕФІЦИТНИХ СТАНІВ

діологічній — при інфаркті міокарда, в онко-

логічній — при злоякісних пухлинах.

Імунна система (від лат. іmmunitas — звіль-

ДВЗ-синдром (від лат. disseminare — розпов-

сюджувати) перебуває під контролем нейроен-

нення від чогось) — анатомо-функціональна сис-

докринної системи. Це складний патологічний

тема антигенного гомеостазу. Імунна система за

процес, в основі якого лежить дисеміноване і ча-

допомогою клітинних і гуморальних механізмів

сто повсюдне згортання крові, що веде до блока-

забезпечує розпізнавання, зв’язування й руйну-

ди циркуляції, розвитку геморагій, гіпоксії тка-

вання антигенів (генетично чужорідних матері-

нин, тканинного ацидозу, глибокого порушен-

алів) інфекційного і неінфекційного походження.

ня функції органів. Синдром неспецифічний і уні-

Морфологічним синонімом імунної системи є

версальний, він може виникнути при найрізно-

лімфоїдна система, що складається з тимуса, се-

манітніших патологічних процесах. Спочатку

лезінки, лімфатичних вузлів, лімфатичних фолі-

кров усюди згортається, блокує пухкими маса-

кулів, лімфоцитів кісткового мозку й крові.

ми фібрину й агрегатами клітин крові судинну

Лімфоцити є ключовими елементами у форму-

мережу, а потім, вичерпавши коагуляційний по-

ванні імунітету. Крім лімфоцитів, у реакціях іму-

тенціал, втрачає здатність до згортання, що при-

нітету беруть участь білки й пептиди-ефектори

зводить до неконтрольованих кровотеч.

імунних процесів — імуноглобуліни, система ком-

Патогенез

плементу, гормони й медіатори імунітету.

Залежно від функції, етапності включення в

1. Травматичне ушкодження клітин (розріз

захисні реакції організму, клітини й гуморальні

плаценти, ішемія, злоякісна пухлина), вивільнен-

речовини поділяються на 2 групи:

ня тканинної рідини, що містить фактор ІІІ, у

1. Фактори неспецифічного захисту.

присутності фактора VII активує зовнішній шлях

2. Фактори специфічного реагування.

згортання крові.

Фактори неспецифічного захисту — це:

2. У результаті ушкодження або модифікації

— епітеліальні клітини шкіри й слизових;

ендотеліальних клітин гальмується синтез про-

— макрофаги (моноцити, легеневі макрофаги,

стациклінів, що призводить до адгезії тромбо-

клітини Купфера) і мікрофаги (зернисті лейкоцити);

цитів, контактної активації фактора Хагемана і

— натуральні кілери, або NK-клітини (від

запуску внутрішнього механізму.

англ. natural killers) (руйнування уражених віру-

ментів та іншого клітинного вмісту з еритроцитів

мінтів);

(переливання несумісної крові, малярія), з лейко-

— нейтрофіли (фагоцитоз у тканинах), моноци-

цитів або тромбоцитів призводить до виходу фос-

ти;