Материал: Біологічна та біоорганічна хімія_Мардашко О.О._ изд. 2008-342 с._ОНМедУ-2012

При дії на оксигемоглобін окисників (нітриту

HbC — аномальний гемоглобін, у молекулі

натрію) утворюється метгемоглобін, в якому Фе-

якого залишок глутамату в 6-му положенні

рум тривалентний, він не здатний зв’язувати ки-

β -ланцюга замінений на лізин. Еритроцити, які

сень. Поява метгемоглобіну у великих кількостях

містять такий аномальний гемоглобін, схильні до

спричинює кисневе голодування тканин. Проте

гемолізу, що призводить до анемії.

метгемоглобін має здатність зв’язувати ціаніди

HbM — група гемоглобіну, де в поліпептид-

(СN-) з утворенням ціанметгемоглобіну і рятує

них ланцюгах гістидин, що бере участь у зв’язу-

від смертельної дії ціанідів. Тому для лікування

ванні Феруму, замінений на іншу амінокислоту.

отруєнь ціанідами застосовують метгемоглобіно-

У такому гемоглобіні атом Феруму Fe3+ не може

утворювачі (той самий нітрит натрію).

відновлюватися метгемоглобінредуктазою до

Типи гемоглобіну

Fe2+. Через це в еритроцитах нагромаджується

метгемоглобін (містить Fe3+). Така метгемоглобі-

Гемоглобіни можуть розрізняться білковою

немія найбільш виражена у гомозиготів, тому

частиною. Існують фізіологічні й аномальні типи

хворі гинуть в умовах тяжкої гіпоксії.

гемоглобіну. Фізіологічні утворюються на різних

HbA1c — глікозильований гемоглобін, який

етапах нормального розвитку, аномальні —

з’являється в еритроцитах в умовах некомпенсо-

внаслідок порушень послідовності амінокислот у

ваного цукрового діабету. Гемоглобін А1с

глобіні фізіологічних типів гемоглобіну. Фізіо-

містить глюкозу, приєднану до термінального

логічні типи гемоглобіну відрізняються між собою

валіну в кожному β -ланцюзі.

набором поліпептидних ланцюгів (субодиниць),

Міоглобін має третинну структуру і скла-

що утворюються на різних етапах розвитку лю-

дається з одного ланцюга гемоглобіну. На

дини — від ембріонального до дорослого стану.

відміну від гемоглобіну, він у п’ять разів швид-

Розрізняють такі фізіологічні типи гемоглобіну:

ше зв’язує кисень. Крива насичення його киснем

— примітивний гемоглобін НbР (Говер-1 і Го-

має вигляд гіперболи. У цьому криється велике

вер-2);

біологічне значення, оскільки міоглобін знахо-

— фетальний гемоглобін HbF (від лат. fetus —

диться в глибині м’язової тканини (де низький

плід);

парціальний тиск кисню). Міоглобін створює ре-

— гемоглобін дорослих HbA, HbA2, HbA3 (від

зерв кисню, який витрачається в міру необхід-

лат. adultus —дорослий).

ності, використовуючи його у разі тимчасового

Примітивний гемоглобін (НbP) з’являється на

браку кисню.

ранніх стадіях розвитку ембріона. У перші тижні

Мономірний гемоглобін більше схожий за

розвитку, коли в жовточному мішку виникають

властивостями на міоглобін, оскільки має один

осередки кровотворення, починається синтез пер-

поліпептидний ланцюг, пов’язаний з гемом. Оче-

ших ланцюгів глобіну (Е-ланцюги). Перший ге-

видно, функція його полягає не в перенесенні

моглобін формується з чотирьох Е-ланцюгів, він

кисню, а в його нагромадженні.

називається Говер-1 (Gover-1). Потім у ембріона,

довжина якого не перевищує 2,5 см, починаєть-

Ферментні гемпротеїни

ся синтез α -ланцюгів. Утворюється більш зрілий

Цитохроми діляться на кілька типів залежно

тип примітивного гемоглобіну Говер-2 (Gover-2),

від гему, що входить у молекулу (цитохроми а,

який складається з двох Е- і двох α -ланцюгів. Цей

гемоглобін майже повністю зникає приблизно у

b, с, с1). Вони не здатні зв’язувати кисень, за ви-

тримісячного ембріона. Якщо він виявляється у

нятком цитохрому а3, в який входить іон міді,

новонародженого, то це є ознакою природжених

зв’язаний з глобіном. Цитохроми переносять

аномалій розвитку. Примітивний гемоглобін за-

електрони і входять до складу дихального лан-

мінюється на HbF, оскільки замість Е-ланцюгів

цюга мітохондрій і ланцюга мікросом.

синтезуються γ -ланцюги.

Каталаза і пероксидаза мають той самий гем,

що і гемоглобін. Вони беруть участь у розпаді

Фетальний гемоглобін (HbF) складається з

двох α - і двох γ -ланцюгів.

пероксиду гідрогену. Оскільки гем у цих фер-

ментів і гемоглобіну однаковий, то не дивно, що

HbF є головним типом гемоглобіну плода і

становить до моменту народження 70 % усього

гемоглобін також має властивості каталази і пе-

гемоглобіну. На пізніх стадіях розвитку плода

роксидази розкладати пероксид гідрогену.

з’являється гемоглобін дорослих HbA і HbA2:

HbA складається з двох α - і двох β -ланцюгів;

Гемоглобінози

HbA2 — з двох α - і двох δ -ланцюгів. Протягом

3–4 міс після народження відбувається різке зни-

Патологічні стани, які розвиваються внаслідок

ження кількості HbF (до 1–2 %) і заміна його на

наявності в крові аномальних форм гемоглобіну зі

HbA. У крові дорослої людини приблизно 95–

зміненими кисеньтранспортними властивостями,

96 % HbA; 2–3 % HbA2; 0,1–2 % HbF.

називаються гемоглобінозами. За механізмом ви-

Гемоглобін HbA2 і HbF мають більшу спорід-

никнення молекулярного дефекту гемоглобінози

неність до кисню, ніж HbA. При старінні еритро-

поділяються на гемоглобінопатії і таласемії.

цитів у невеликій кількості з’являється HbA3, у

Прикладом гемоглобінопатії є серпоподібно-

якого є зміни в будові β -ланцюгів.

клітинна анемія, при якій в β -ланцюгах глобіну

Аномальних типів гемоглобіну знайдено

глутамінова кислота в 6-му положенні від N-

більше 100. Вони розрізняються складом ланцюгів

кінця замінена на валін. Такий гемоглобін нази-

або, частіше, заміною амінокислот у ланцюгах.

вається НbS.

нервово-м’язової провідності, параліч дихальних

стадією. Таким чином, пацієнти екскретують з

м’язів), так і центральної нервової системи.

сечею надмірну кількість δ -амінолевулінату, пор-

1. Еритропоетична порфірія (хвороба Гюнте-

фобіліногену, уропорфірину і копропорфірину.

ра) — захворювання, для якого характерний дис-

Сеча пігментується і флуоресціює, а шкіра чут-

баланс уропорфіриноген-III-косинтази й уропор-

лива до світла.

фіриноген-I-синтази. Циркулюючі еритроцити

5. Пізня шкірна порфірія є найпоширенішою

містять велику кількість уропорфірину-I, най-

формою порфірії. Звичайно вона пов’язана з

більші його концентрації в клітинах кісткового

тими чи іншими ураженнями печінки, особливо

мозку. З сечею екскретується велика кількість ізо-

при надмірному споживанні алкоголю. Вірогід-

мерів типу I (сеча набуває червоного кольору).

ною причиною метаболічних порушень є частко-

Протопорфірія (або еритропоетична протопор-

ва недостатність уропорфіриногендекарбоксила-

фірія) зумовлена недостатністю ферохелатази у

зи. Головним клінічним проявом при шкірній

мітохондріях усіх тканин. Клінічно хвороба ви-

порфірії є підвищена світлочутливість шкіри.

являється як гостра кропивниця, спричинена

6. Набута (токсична) порфірія. Цей тип

дією сонячного світла. Еритроцити, плазма, фе-

порфірії може бути спричинений дією токсичних

калії містять підвищені кількості протопорфірину

сполук (таких, як солі свинцю).

IX, а ретикулоцити (незрілі еритроцити) і шкіра

(при дослідженні за допомогою біопсії) часто

флуоресціює червоним світлом.

2. Гостра печінкова порфірія (гостра інтермі-

туюча порфірія) звичайно виявляється тільки

17.4. ЗГОРТАЛЬНА,

після досягнення статевої зрілості. Її причиною є

АНТИЗГОРТАЛЬНА

часткова недостатність уропорфіриноген-I-син-

І ФІБРИНОЛІТИЧНА

тази. Хворі екскретують із сечею великі кількості

порфобіліногену й δ -амінолевулінату (обидві

СИСТЕМИ КРОВІ

сполуки безбарвні). Порфобіліноген на світлі й

повітрі перетворюється на два забарвлені про-

Гемостаз — це процеси, спрямовані на збере-

дукти — порфобілін і порфірин. Це приводить до

потемніння сечі при її стоянні на світлі при дос-

ження крові в кровоносному руслі, які запобіга-

тупі повітря. Порфобіліноген і δ -амінолевулінат

ють крововиливам і відновлюють кровотік у ви-

наявні в плазмі крові та спинномозковій рідині

падку утворення тромбу. Здійснюється гемостаз,

хворих, особливо у період загострення. Лікарські

в основному, чотирма функціонально-структур-

препарати і стероїдні гормони, метаболізм яких

ними компонентами, що взаємодіють між собою:

потребує участі цитохрому Р-450 (гемовмісного

1. Стінки кровоносних судин (їх звуження).

білка), можуть прискорювати настання загост-

2. Клітини крові (тромбоцити, еритроцити) —

рення. Підвищення споживання гемових білків

тромбоцитарна пробка (білий тромб), еритроци-

знижує концентрацію гему, а це спричинює

тарний червоний тромб.

підвищення синтезу δ -амінолевулінатсинтази,

Компоненти 1 і 2 — це судинно-тромбоцитар-

значне нагромадження δ -амінолевулінату і пор-

ний гемостаз.

фобіліногену. Це супроводжується гострим болем

3. Ферментативна система згортання (форму-

у животі, блюванням, серцево-судинними пору-

вання кров’яного згустка — коагуляційний ге-

шеннями, а також нервово-психічними розлада-

мостаз).

ми. Зниження вмісту гему пригнічує активність

4. Ферментативна фібринолітична система

триптофанпіролази і приводить до нагрома-

(часткове або повне розчинення згустка).

дження нейроактивних сполук — триптофану і

У судинно-тромбоцитарному гемостазі про-

серотоніну. У пацієнтів не спостерігається підви-

відна роль у зупинці кровотечі належить су-

щеної чутливості до світла, оскільки не відбу-

динній стінці й тромбоцитам, у коагуляційному

вається нагромадження порфіринів або порфіри-

— системі згортання крові.

ногенів у шкірі.

3. Спадкова копропорфірія зумовлена дефіци-

Судинно-тромбоцитарний гемостаз

том копропорфіриногеноксидази — мітохондрі-

ального ферменту, відповідального за перетво-

Судинно-тромбоцитарний гемостаз представ-

рення копропорфіриногену III на протопорфіри-

ноген IX, що у великих кількостях виділяється з

лений ендотелієм, гладкими м’язами судин і

організму з фекаліями, які на світлі й повітрі окис-

тромбоцитами. На ушкодження першими реагу-

нюються до червоного кольору через пігмент коп-

ють самі кровоносні судини (спазм, відкриття

ропорфірин.

шунтів та ін.) і клітини крові — тромбоцити і

4. Мозаїчна порфірія зумовлена дефіцитом

частково — еритроцити.

протопорфіриногеноксидази, звідси — недо-

І. Ендотелій контролює судинний тонус. Це

статній вміст гему, що призводить до підвищеної

найбільший ендокринний орган, що здійснює

активності амінолевулінатсинтази. Підвищена

зв’язок між кров’ю і гладкими м’язами судин.

активність печінкової δ -амінолевулінатсинтази

Факторами, що стимулюють клітини ендоте-

спричинює перепродукування всіх інтермедіатів

лію, є: зміна швидкості кровотоку, нейрогормо-

синтезу гему на ділянках перед заблокованою

ни (катехоламіни, вазопресин, ацетилхолін, бра-

в’язково послідовно один за одним, а значний

фібринопептиди мають великий негативний за-

час функціонують поєднано.

ряд. У них виявлено значну кількість залишків

глутамінової й аспарагінової кислот. Наявність

цих, а також інших негативно заряджених моле-

Ферментативна система згортання

кул фібриногену спричинює відштовхування мо-

лекул фібриногену між собою.

Згортання крові (коагуляція), відповідно до

Вивільнений тромбіном мономер фібрину має

сучасної ферментативної теорії згортання, — це

поверхню з цілком іншими електричними власти-

утворення волокон фібрину, що становлять кар-

востями, що зумовлюють здатність до агрегації

кас будь-якого згустка крові, шляхом фермента-

й утворення великих конгломератів, нерозчин-

тивного відщеплення від молекул фібриногену

них у плазмі крові. Вони з’єднуються між собою

невеликих фрагментів, після чого основні части-

з утворенням тривимірних грат, у які включа-

ни цих молекул, що залишаються (фібрин-моно-

ються тромбоцити й інші формені елементи крові.

мери), з’єднуються між собою у довгі ланцюги

Білок фібронектин, наявний у плазмі крові й

фібрину-полімеру .

міжклітинному матриксі, теж з’єднується з фібри-

Всі запропоновані в літературі схеми згортан-

ном. Завдяки фібронектину фібриновий тромб

ня не можуть претендувати на повноту відобра-

прикріплюється до матриксу в ділянці ушкоджен-

ження, однак для всіх схем згортання крові ха-

ня судини. Цей щойно утворений тромб не дуже

рактерні такі ознаки:

міцний: фібриновий гель легко можна зруйнува-

— процес згортання — багатоступінчастий,

ти механічним впливом.

ферментативний;

Стабілізація гелю. Фермент трансглутаміназа

— більшість факторів згортання крові — про-

(ХІІІа) сприяє стабілізації гелю. Процес завер-

ферменти, які активуються обмеженим протеолі-

шується трансформацією фібриногену спочатку

зом;

в нестабілізований фібрин Is (soluble), який потім,

— процес згортання — автокаталітичний, не-

стабілізуючись фактором XIIIa, перетворюється

велика кількість фактора веде до активації сис-

на нерозчинний фібрин Ii (insoluble). Через деякий

теми, що забезпечує його нагромадження;

час за допомогою фактора 8 (тромбостеніну)

— більшість білкових факторів згортання й

відбувається ретракція згустка шляхом скорочен-

антизгортання синтезуються в печінці.

ня ниток фібрину й видавлювання зі згустка фор-

Всі плазмові фактори, що беруть участь у про-

мених елементів.

цесі згортання крові, мають єдину міжнародну

Плазмові фактори,

нумерацію і позначаються римськими цифрами.

що беруть участь у згортанні крові

Активовані фактори згортання, тобто перетво-

рені з проферментів на ферменти, маркіруються

I — фібриноген. Складається з 3 пар неіден-

додаванням до номера фактора літери «а». Фер-

тичних поліпептидних ланцюгів, зв’язаних ди-

мент крові, що спричинює відщеплення фібрино-

сульфідними зв’язками. Синтезується в печінці.

пептиду і перетворення фібриногену на фібрин,

ІІ — протромбін. Глікопротеїн, що містить до

дістав назву тромбіну. Готового тромбіну в

14 % вуглеводів. Зв’язує 10–12 іонів Са2+. Синте-

плазмі немає, але там є його неактивний попе-

зується в печінці за участю вітаміну К.

редник — протромбін, який у присутності іонів

III — тканинний тромбопластин, фосфоліпо-

кальцію й під впливом протромбінази (або ак-

протеїновий фрагмент ушкоджених клітинних

тивного тромбопластину — тромбокінази) пере-

мембран. З’являється завжди в активній формі,

творюється на тромбін. Історично склалася така

додавання його до плазми крові різко скорочує

схема:

час згортання.

I фаза

активний тромбопластин

IV — іони кальцію або комплекс кальцію з

білками (1,0–1,2 ммоль/л), бере участь на всіх ста-

(тромбокіназа

або протромбіназа)

діях згортання крові (активація ІІ, ІІІ, VII, Х).

II фаза

протромбін

тромбін

Його дефіцит призводить до геморагічних діа-

тезів; хелатні сполуки Са з цитратом або інши-

III фаза

фібриноген

фібрин

ми органічними кислотами (оксалатом) не беруть

участі в процесі згортання, тому стає зрозумілим

У фібриногені є шість поліпептидних лан-

використання цитрату або оксалату як анти-

коагулянтів.

цюгів, розділених на три пари і з’єднаних ди-

V — проакцелерин — глобулінова фракція

сульфідними зв’язками. Тромбін розщеплює чо-

крові, синтезується в печінці.

тири зв’язки між аргініном і гліцином, у резуль-

VI — акцелерин, активує фактор Xa за ало-

таті вивільняються чотири пептиди, які назива-

стеричним механізмом.

ються фібринопептидами. Молекула фібриноге-

VII — проконвертин (VIIa конвертин). Синте-

ну, позбавлена фібринопептидів, являє собою

зується в печінці за участю вітаміну К, бере

мономер фібрину.

участь у зовнішньому шляху згортання.

Мономери фібрину спонтанно утворюють

VIII — антигемофільний глобулін А, поперед-

фібрили (довгі нерозчинні нитки). Чим пояснити,

ник VIIII. Активує фактор IXa за алостеричним

що мономери фібрину здатні агрегуватися, а

механізмом (гемофілія А при дефіциті фактора

фібриноген, з якого вони утворюються, — ні? Всі

VIII).