Материал: Біологічна та біоорганічна хімія_Мардашко О.О._ изд. 2008-342 с._ОНМедУ-2012

Вплив інших гормонів на метаболізм кальцію

Глюкокортикоїди знижують рівень Са2+ у плазмі, пригнічуючи утворення й активність остеокластів, внаслідок дії протягом тривалого часу вони зумовлюють остеопороз через зменшення утворення та збільшення резорбції кісток. Глюкокортикоїди зменшують утворення кістки шляхом пригнічення білкового синтезу в остеобластах, а також сповільнюють абсорбцію Са2+ та РО43- з кишечнику і збільшують ниркову екскрецію цих іонів. Саме тому вони пригнічують гіперкальціємію в разі інтоксикації вітаміном D, зменшення концентрації Са2+ у плазмі стимулює секрецію паратгормону, який сприяє резорбції кістки.

Гормон росту зумовлює екскрецію кальцію в сечі, проте також підсилює кишкову абсорбцію кальцію, і ця дія може бути більшою, ніж вплив на екскрецію з підсумковим позитивним балансом кальцію.

Інсуліноподібний фактор росту І (ІФР-І), ут-

ворений дією гормону росту, стимулює синтез у кістці. Як зазначалося, тиреоїдні гормони можуть спричинити гіперкальціємію, гіперкальціурію, у деяких випадках — остеопороз.

Естрогени запобігають розвитку остеопорозу, можливо, шляхом безпосереднього впливу на остеобласти.

Інсулін сприяє утворенню кістки, тому при нелікованому діабеті простежується помітна втрата маси кісток.

15.2. РЕГУЛЯЦІЯ ВУГЛЕВОДНОГО ОБМІНУ

туються острівцевим апаратом підшлункової залози (α -клітини — глюкагон, β -клітини — інсулін, δ -клітини — соматостатин, p-клітини — панкреатичний поліпептид). Ці гормони секретуються в панкреатичну вену, яка впадає в портальну вену.

Соматостатин вперше ідентифікований у гіпоталамусі й гіпофізі як гормон, який пригнічує секрецію гормону росту. У підшлунковій залозі концентрація соматостатину вища, ніж у гіпоталамусі. Соматостатин бере участь у місцевій регуляції секреції інсуліну і глюкагону.

Панкреатичний поліпептид впливає на секре-

цію в шлунково-кишковому тракті.

Біосинтез інсуліну

Інсулін синтезується у вигляді препрогормону (рис. 15.7), який перетворюється на прогормон,

що складається з В-ланцюга-С-пептиду-А-ланцю-

га. Молекула проінсуліну розщеплюється в кількох ділянках з утворенням еквімолярних кількостей зрілого інсуліну і С-пептиду, який не виявляє біологічної активності, однак його визначення дозволяє судити про кількість секретованого інсуліну.

Ланцюг А інсуліну — 21-членний пептид, а ланцюг В містить 30 залишків амінокислот. Обидва поліпептиди зв’язані двома дисульфідними містками.

S S

А

S S

S S

Регуляція обміну вуглеводів, жирів і амінокислот

Чотири гормони — інсулін, глюкагон, соматостатин і панкреатичний поліпептид — секре-

В

Плазма містить велику кількість речовин з інсуліноподібною активністю (інсуліноподібні фактори росту ІФР-І та ІФР-ІІ).

Амінокислоти

+Шорсткуватий

ретикулум

Рис. 15.7. Біоперетворення препроінсуліну

Регуляція секреції інсуліну

2. Гормональні фактори:

а) різні гормони шлунково-кишкового тракту (секретин, гастрин, холецистокінін) підвищують секрецію інсуліну;

б) глюкоза, введена перорально, має більший інсулінстимулювальний ефект, ніж при внутрішньовенному введенні.

Речовини, які секретуються слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту, стимулюють секрецію інсуліну. Глюкагон, його похідні, секретин, холецистокінін, гастрин, шлунковий інгібіторний поліпептид також чинять таку дію, а холецистокінін підсилює інсуліностимулювальний ефект амінокислот;

в) останнім часом приділяють увагу глюкагоноподібному пептиду-1 — GLP-1 (від англ. glucagon like peptide) — додатковому фактору,

який стимулює секрецію інсуліну. Цей поліпептид є продуктом препроглюкагону;

г) при хронічному впливі надлишкових кількостей гормонів росту, кортизолу, плацентарного лактогену (а також у пізніх термінах вагітності) секреція інсуліну підвищується.

3. Фармакологічні препарати Похідні сульфонілсечовини стимулюють сек-

рецію інсуліну

Рецептор інсуліну

Рецептор інсуліну — тетрамер, який складається з чотирьох субодиниць (2α , 2β ). Вони зв’язані дисульфідними зв’язками, дві α -субоди- ниці мають ділянку для зв’язування інсуліну.

1. Рецептор інсуліну виявляє ферментативну активність. Зв’язування інсуліну з α -субодини- цями індукує конформаційні зміни, які впливають на β -субодиниці, і спричинює фосфорилування тирозину в кожній β -субодиниці шляхом переносу фосфату від АТФ. Інсулін підвищує Vmax цієї ферментативної реакції. Це запускає каскад реакцій фосфорилування-дефосфорилу- вання (рис. 15.9), стимулює активність багатьох внутрішньоклітинних молекул — таких, як ГТФази, протеїнкінази, кінази ліпідів. Інсулін полег-

Мембрана клітини

Рецептор

Проміжні месенджери

Клітинні

ефекти інсуліну

Інсулін

Лізосоми

Рис. 15.10. Клітинні ефекти інсуліну

Метаболізм вуглеводів

Інсулін сприяє утворенню глюкозо-6-фосфа- ту, впливаючи на гексокіназу й глюкокіназу. Щодо гексокінази інсулін виконує захисну роль проти інактивуючої дії на цей фермент глюкокортикоїдів. Інсулін сприяє біосинтезу глюкокінази

впечінці та β -клітинах підшлункової залози. Збільшення концентрації глюкозо-6-фосфату

вклітині створює умови для активації гліколізу, пентозофосфатного шляху обміну вуглеводів і біосинтезу глікогену. Крім цього, інсулін пригнічує активність ферменту глюкозо-6-фосфата- зи, що також сприяє підвищенню рівня глюкозо- 6-фосфату в клітинах. Активація біосинтезу глікогену зумовлена також і тим, що інсулін підвищує активність ферменту глікогенсинтази шляхом інактивації відповідної протеїнкінази, оскільки фосфорильована форма глікогенсинтази неактивна. Під впливом інсуліну активується пентозофосфатний шлях обміну вуглеводів через посилення біосинтезу ферменту глюкозо-6- фосфатдегідрогенази, оскільки високий рівень глюкози в клітині індукує біосинтез цього ферменту. Інсулін активує необоротні реакції гліколізу (гексокіназну, фосфофруктокіназну, піруваткіназну), чим робить цей процес необоротним, водночас блокуючи активність ферментів глюконеогенезу (глюкозо-6-фосфатази, фрукто- зо-1,6-бісфосфатази). Інсулін активує піруватдегідрогеназний комплекс шляхом дефосфорилування й активації піруватдекарбоксилази. Також інсулін активує піруваткарбоксилазу й інгібує активність фосфоенолпіруваткарбоксикінази, тобто створює умови для нагромадження оксалоацетату у клітині й гальмування початкових етапів глюконеогенезу. Отже, інсулін шляхом посилення окисного декарбоксилювання пірувату і його карбоксилювання створює умови для нагромадження метаболітів ЦТК і активує цитратсинтазу, яка каталізує цю реакцію. Водночас інсулін активує кетоглутаратдегідрогеназу, механізм активації якої ідентичний піруватдегідрогеназі. Таким чином, інсулін діє як «диспетчер», сприяючи утилізації глюкози: активує фосфорилування глюкози і пригнічує дефосфорилування глюкозо-6-фосфату, чим утримує глюкозу у клітині, активує її окиснення і біосинтез глікогену.

Метаболізм білків

Інсулін стимулює надходження амінокислот у клітину і синтез білка в більшості тканин, стимулює реакції амінування (утворення замінних амінокислот). Внутрішньоклітинні ефекти інсуліну здійснюються завдяки комплексу рецепторінсулін, який потрапляє в клітину, де рецептор відокремлюється і вільний інсулін може включатися у синтез білка.

Дефіцит інсуліну

При недостатньому синтезі інсуліну, порушенні його структури, перетворенні проінсуліну на інсулін, посиленні активності інсулінази у крові, зменшенні кількості рецепторів на плазматичних мембранах клітин або порушенні дії клітинних трансмітерів розвивається цукровий діабет. Клінічно це проявляється гіперглікемією, глюкозурією, поліурією, полідипсією. У печінці та м’язах посилюються розпад глікогену, мобілізація ліпідів із депо, внаслідок чого у крові зростає вміст глюкози, холестеролу і ліпідів, уповільнюються швидкість окиснення глюкози й аеробні окиснювальні процеси, зокрема ЦТК, біосинтез білків, ліпідів, нуклеотидів і нуклеїнових кислот. Через активацію глюконеогенезу посилюються розпад клітинних білків і дезамінування амінокислот, спостерігається негативний азотистий баланс. Глюконеогенез із механізму адаптації (нагромадження глюкози шляхом використання недоокиснених продуктів обміну) перетворюється на патологічну ваду, оскільки в умовах дефіциту енергії залучає її до синтезу глюкози, яка не метаболізується у клітині, а виходить у кров, ще більше підвищуючи високий рівень глюкози. Ацетоацетат не утилізується тканинами через пригнічення ЦТК, а нагромаджується, відновлюється до β -оксибутирату і декарбоксилюється до ацетону, після чого у вигляді кетонових тіл екскретується з сечею (кетонемія і кетонурія) (рис. 15.11).

Ці зміни лежать в основі біохімічних порушень, характерних для захворювань, пов’язаних із дефіцитом інсуліну чи недостатністю інсуліночутливих