Материал: Біологічна та біоорганічна хімія_Мардашко О.О._ изд. 2008-342 с._ОНМедУ-2012

80 % усіх кортикостероїдів, альдостерон — 2 %,

на решту кортикостероїдів припадає близько

20 %. Як видно з наведених формул, незначні

зміни структури гормонів суттєво змінюють їх

біологічні властивості. Але чіткого поділу на

глюко- і мінералокортикоїди не існує. У ряду кор-

тикостероїдів зростання глюкокортикоїдних вла-

стивостей супроводжується зменшенням мінера-

локортикоїдних, і навпаки.

Секреція глюкокортикоїдів

яких є кортизол, регулюється кортикотропіном

(адренокортикотропін, АКТГ), що секретується

гіпофізом під впливом гіпоталамічного кортико-

CH3

CH3

CH

H3C

CH (CH2)3

CH3

тропінрилізинг-фактора (кортиколіберину). Кор-

кортизолу знаходиться у вільному стані, 15 %

тизол впливає на продукування кортикотропі-

зв’язано з альбуміном. Біологічний період на-

ну за механізмом негативного зворотного зв’яз-

півжиття кортизолу — 1,5–2 год, кортикостеро-

ку (див. рис. 15.2).

ну — 1 год.

Концентрація кортизолу в плазмі піддається

Біологічна дія

добовим коливанням, причому найвищі концен-

трації спостерігаються вранці (6–8 год), а най-

Кортикостероїди належать до гормонів ци-

нижчі — вночі.

топлазматичного механізму дії. Завдяки сте-

Добовий ритм секреції АКТГ і кортизолу може

роїдній природі, вони проходять крізь плазма-

бути в будь-який час порушений під впливом

тичні мембрани. При надходженні кортикосте-

стресу — фізичного (гіпоксія, гарячка, гіпертен-

роїдів у клітину вони з’єднуються із цитоплазма-

зія) чи психологічного. Запальні цитокіни, фак-

тичними рецепторами з утворенням активного

тор некрозу пухлин та інтерлейкіни підсилюють

гормон-рецепторного комплексу. У вигляді таких

секрецію кортиколіберину з наступним зростан-

комплексів кортикостероїди транспортуються до

ням секреції АКТГ і кортизолу (рис. 15.16).

мембран ядра, проникають через них і досягають

При призначенні екзогенних глюкокорти-

генетичного апарату клітини, на який вони пе-

коїдів автономна, чи нерегульована надлишко-

реважно й впливають (див. рис. 14.4). За допо-

ва продукція ендогенного кортизолу можуть

могою так званих цинкових пальців, що являють

призвести до функціональної та анатомічної ат-

собою вип’ячування поліпептидного ланцюга,

рофії системи. Виразність атрофії, спричиненої

зв’язаного з іонами Цинку, вони відшукують

екзогенними стероїдами, залежить від дози й три-

на поверхні ДНК фрагменти, на яких відбу-

валості прийому гормонів.

вається транскрипція певних мРНК. Кортико-

АКТГ стимулює не тільки продукцію і секре-

стероїди індукують синтез мРНК і відповідно

цію стероїдних гормонів, але також синтез ДНК,

прискорюють біосинтез білків, у тому числі й

РНК і білка в корі надниркових залоз. При над-

ферментів, головним чином, у печінці. В інших

лишку АКТГ розвивається гіпертрофія наднир-

тканинах вони пригнічують біосинтез нуклеїно-

кових залоз, при дефіциті АКТГ — їх атрофія.

вих кислот і білків. Таким чином, кортикостерої-

Транспорт у крові

ди модифікують метаболізм у клітинах-мішенях

шляхом впливу на процеси біосинтезу фермент-

З білками (в основному, з кортикозв’язуваль-

них білків.

ним глобуліном — транскортином) зв’язано 75 %

Існує тісний зв’язок між функцією гіпоталамо-

кортизолу крові. Близько 10 % циркулюючого

гіпофізарної ділянки і корою надниркових залоз.

Під впливом кортиколіберину гіпоталамуса пе-

фруктозо-1,6-бісфосфатази, які розщеплюють гек-

редня частка гіпофіза продукує кортикотропін,

созофосфорні ефіри на гексозу й фосфорну кисло-

який стимулює синтез гормонів корою наднирко-

ту, а також підсилюють біосинтез інших фер-

вих залоз через аденілатциклазну систему клітин

ментів глюконеогенезу. Механізм розвитку гіпер-

кори. У клітинах нагромаджується холестерол,

глікемії під дією глюкокортикоїдів включає, крім

відбувається розрив його вуглецевого ланцюга

цього, зниження синтезу глікогену в м’язах, змен-

між С20-м і С22-м атомами Карбону, тобто фор-

шення окиснення глюкози в тканинах і посилен-

мується структура, що має 21 атом Карбону.

ня ліполізу, внаслідок чого зберігаються резерви

Крім того, у клітинах кори нагромаджується

глюкози, оскільки як джерело енергії використо-

глюкоза і посилюються окисні реакції пентозо-

вуються вільні жирні кислоти. Причини знижен-

фосфатного шляху (що дають основну кількість

ня окиснення глюкози — пригнічення активності

відновлених еквівалентів НАДФ) та аеробного

гексокінази шляхом впливу на алостеричний

гліколізу, внаслідок чого утворюється ацетил-

центр ферменту, гальмування окисного декар-

КоА (попередник холестеролу). Тобто створю-

боксилювання пірувату й ін.

ються умови для синтезу стероїдних гормонів de

У результаті в кров надходять гліцерол і жирні

novo. Нагромадження кортикостероїдів загальмо-

кислоти. Гліцерол використовується в глюконео-

вує утворення кортикотропіну і його активую-

генезі, а жирні кислоти в результаті β -окиснення

чий вплив на функцію кори надниркових залоз.

в печінці до ацетил-КоА надалі перетворюються

Глюкокортикоїди підвищують рівень цукру в

на кетонові тіла.

крові й клітинах різних органів. Гіперглікемія,

Кортизол здійснює катаболічний вплив на

що розвивається в результаті дії глюкокорти-

лімфоїдну тканину (зменшення лімфатичних

коїдів, зумовлена активацією глюконеогенезу —

вузлів, селезінки, кількості лімфоцитів у крові).

ресинтезом глюкози з метаболітів невуглеводної

Протизапальна дія кортизолу пов’язана з інгібу-

природи. Субстратами найчастіше виступають

ванням фосфоліпази А2, необхідної для вивіль-

недоокиснені продукти обміну, що нагромаджу-

нення арахідонової кислоти, потрібної для син-

ються у тканинах і сприяють розвитку ацидозу

тезу простагландинів. При системних ураженнях

(лактат, піруват, бутират та ін.). Це має велике

сполучної тканини використовується препарат

пристосувальне значення, оскільки усуваються

преднізолон для тривалого лікування, при цьо-

«шкідливі метаболіти», які заважають функціо-

му функція надниркових залоз порушується.

нуванню клітини, і утворюється глюкоза — про-

Характерною для глюкокортикоїдів є наявність

відний енергетичний субстрат. Збільшення

у них імунодепресивної активності. Їх імуноде-

кількості вуглеводів за рахунок білків має важ-

пресивний ефект є результатом пригнічення

ливе пристосувальне значення, особливо коли

різних етапів імуногенезу: міграції стовбурових

організм перебуває в несприятливих умовах (хо-

клітин (кісткового мозку), міграції В-клітин і

лод, значна напруга тощо), тому глюкокортикої-

взаємодії Т і В-лімфоцитів. Водночас вони спри-

ди називають гормонами адаптації.

чинюють імунодепресивну дію в дозах, які не

Особливе місце у цьому процесі належить амі-

впливають на проліферацію стовбурових клітин.

нокислотам. Вони надходять до клітини або ви-

Імунодепресивна дія глюкокортикоїдів дозволяє

вільняються внаслідок деструкції її білків. Із 20

використовувати їх при трансплантації органів

амінокислот, що входять до складу білків, 14 є

і тканин для пригнічення реакції відторгнення.

глюкогенними (беруть участь у ресинтезі глюко-

У відносно великих дозах глюкокортикоїди

зи), 4 можуть бути як глюкогенними, так і кето-

гальмують розвиток лімфоїдної і сполучної тка-

генними (беруть участь в утворенні кетонових

нини (у тому числі ретикулоендотелія), зменшу-

тіл) і лише 2 амінокислоти (лейцин, лізин) є ке-

ють кількість тучних клітин, які є місцем утво-

тогенними. Таким чином, 18 із 20 амінокислот

рення гіалуронової кислоти, пригнічують ак-

(90 %) можуть бути використані для синтезу глю-

тивність гіалуронідази і сприяють зменшенню

кози. Але для участі у глюконеогенезі амінокис-

проникності капілярів.

лоти повинні дезамінуватися. Так, глюкокорти-

коїди активують ферменти білкового обміну —

Гіперфункція надниркових залоз

амінотрансферази — і ферменти дезамінування

У крові підвищується вміст глюкози, аміно-

амінокислот, що сприяє перетворенню амінокис-

лот на кетокислоти, використовувані потім на

кислот, жирних кислот, гліцеролу, кетонових тіл;

утворення глюкози. Внаслідок цього відбуваєть-

спостерігаються глюкозурія, аміноацидурія, ке-

ся нагромадження азотовмісних сполук, які екс-

тонурія. У цілому ці зміни нагадують картину

кретуються з сечею, — спостерігається негатив-

цукрового діабету. Але такий діабет має іншу

ний азотистий баланс. Вони по-різному вплива-

природу і називається «стероїдним діабетом» —

ють на метаболізм білків у тканинах: у печінці

хвороба Іценко — Кушинга. Клінічні прояви її

посилюють біосинтез білків, головним чином,

зумовлені, у першу чергу, надлишком кортизо-

ферментів глюконеогенезу; у м’язах, жировій тка-

лу, але його попередники і сам кортизол виявля-

нині — знижують проникність плазматичних

ють деяку мінералокортикоїдну активність. Тому

мембран для глюкози й амінокислот, посилюють

затримка натрію, що веде до гіпертензії, і втрата

розпад клітинних білків. Тому вони ще дістали

калію, що викликає гіпокаліємічний алкалоз, ча-

назву гормонів катаболічної дії.

сто виявляється при лабораторних дослідженнях,

Глюкокортикоїди активують біосинтез фер-

за винятком випадків ятрогенного захворюван-

ментів глюконеогенезу — глюкозо-6-фосфатази і

ня (синтетичні глюкокортикоїди не виявляють

абсорбція Na+ у ниркових канальцах (а разом із

ним і Сl–), внаслідок чого NaCI нагромаджуєть-

ся в організмі. Якщо врахувати, що натрій зв’я-

зує 25-кратну кількість води, стає зрозумілим,

чому під впливом мінералокортикоїдів виника-

ють набряки. Крім цього, мінералокортикоїди

збільшують виділення іонів К+ нирками, шкірою

й зі слиною. Відомо, що калій сприяє виведенню

води, отже, виділення його підвищує нагрома-

дження води в організмі. Збільшення об’єму цир-

кулюючої рідини у судинному руслі, збуджу-

вальний вплив натрію на нервову систему, час-

тоту серцевих скорочень призводять до підвищен-

ня артеріального тиску. Тому у лікарській прак-

тиці застосовують антагоністи альдостерону для

лікування гіпертонічної хвороби.

Кортизол і альдостерон мають однакову

афінність і ефективність щодо стимуляції мінера-

локортикоїдного рецептора. У тканинах, де аль-

достерон здійснює свої основні ефекти (збірна

трубка нирок, привушна залоза, товста кишка),

є фермент 11-β -гідроксистероїддегідрогеназа. Цей

фермент інактивує кортизол, заміщаючи ОН-

групу в 11-му положенні на кетогрупу з утворен-

ням кортизону — неактивного гормону з дуже

низькою афінністю до мінералокортикоїдного ре-

цептора. За допомогою даного процесу усуваєть-

ся кортизол, і альдостерону відкривається доступ

до рецептора. Інактивація кортизолу в клітинах,

чутливих до альдостерону, дозволяє альдостеро-

ну навіть у низьких концентраціях контролюва-

ти реабсорбцію натрію й екскрецію калію. Підви-

щені концентрації кортизолу можуть інгібувати

цю ферментну систему і спровокувати кортизо-

лом мінералокортикоїдний ефект (рис. 15.18).

Саме тому тривале застосування глюкокорти-

коїдів спричинює порушення мінерального об-

міну.

Зменшення об’єму крові

Ренін

Зменшення перфузійного тиску

в нирках

Ангіотензин І

Ангіотензин-

Стеноз ниркової артерії

перетворювальний

фермент

Звуження судин

Ангіотензин ІІ

Спрага

Затримка води