Материал: Біологічна та біоорганічна хімія_Мардашко О.О._ изд. 2008-342 с._ОНМедУ-2012

етаноламіну з ЦТФ, внаслідок чого утворюється ЦДФ-холін або ЦДФ-етаноламін. Наступний етап — взаємодія ЦДФ-холіну або ЦДФ-етанол- аміну з 1,2-діацилгліцеролом і утворення фосфатидилхоліну або фосфатидилетаноламіну.

Фосфатидилхолін може утворюватися з фосфатидилетаноламіну шляхом метилування за участю S-аденозилметіоніну. Фосфатидилсерин утворюється шляхом взаємодії серину з фосфатидилетаноламіном.

Етапи біосинтезу фосфоліпідів

а) біосинтез фосфатидилетаноламіну

Етаноламінкіназа

Етаноламін+ АТФ → Фосфоетаноламін+ АДФ

Фосфоетаноламін+ ЦТФ→

→ЦДФ-етаноламін+ ПФ

ЦДФ-етаноламін+ 1,2-діацилгліцерол →

→Фосфатидилетаноламін+ ЦМФ

б) біосинтез фосфатидилхоліну

1-й шлях

+ 3(–СН3)

Фосфатидилетаноламін → Фосфатидилхолін

S-Аденозилметіонін

2-й шлях

ЦДФ-холін + 1,2-діацилгліцерол →

→Фосфатидилхолін + ЦМФ

в) біосинтез фосфатидилсерину Фосфатидилетаноламін + Серин →

→Фосфатидилсерин + Етаноламін

або

Фосфатидна кислота + ЦТФ →

→ЦДФ-діацилгліцерол + ПФ

ЦДФ-діацилгліцерол + Серин →

→Фосфатидилсерин + ЦМФ

Метаболізм сфінголіпідів.

Генетичні аномалії обміну сфінголіпідів — сфінголіпідози

Внутрішньоклітинні ліпідози пов’язані з нагромадженням ліпідів усередині клітини. Прикладом є сфінголіпідози — захворювання, зумовлені порушенням обміну сфінголіпідів (цереброзидів, сфінгомієлінів, гангліозидів та ін.). Сфінголіпіди є компонентами цитоплазматичної мембрани.

Дуже велика кількість їх міститься в головному мозку (особливо в мієломних оболонках). Розщеплення сфінголіпідів відбувається за рахунок ферментів лізосом. Дефект того чи іншого ферменту призводить до нагромадження всередині клітин відповідного ліпіду, отже, до розвитку захворювання. Описано більше 15 типів сфінголіпідозів. Внутрішньоклітинні ліпідози, що зустрічаються найчастіше, — хвороба Німанна — Піка, Гоше і Тея — Сакса (табл. 10.1).

10.3. БІОСИНТЕЗ І БІОТРАНСФОРМАЦІЯ

ХОЛЕСТЕРОЛУ. ЖОВЧНІ КИСЛОТИ. ПАТОЛОГІЇ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ: СТЕАТОРЕЯ, ОЖИРІННЯ, АТЕРОСКЛЕРОЗ

Біосинтез холестеролу

Функції холестеролу в організмі розглядалисяраніше. Фондхолестеролуворганізмістворюється за рахунок холестеролу їжі (близько 0,3 г за добу) і його синтезу в самому організмі (близько 1 г за добу). При харчуванні рослинною їжею, в якій холестеролу мало, головне значення має ендогенний синтез холестеролу. Вважають, що пул холестеролу в організмі досить стабільний, тому при зменшенні надходження екзогенного холестеролу зростає його ендогенний синтез, і навпаки.

Молекула холестеролу утворюється цілком з ацетильних груп ацетил-КоА. Спочатку утворюється β -гідрокси-β -метилглутарил-КоА (ГМГКоА) (див. обмін ацетоацетату). Утворення ГМГ-КоА перебігає в три реакції:

1.Конденсація двох молекул ацетил-КоА з утворенням ацетоацетил-КоА. Реакцію каталізує ацетил-КоА-ацетилтрансфераза.

2.Взаємодія ацетоацетил-КоА з ацетил-КоА

зутворенням ГМГ-КоА. Реакцію каталізує ГМГ-КоА-синтаза.

3.Далі йдуть специфічні реакції біосинтезу холестеролу, перша з яких — відновлення ГМГКоА до мевалонової кислоти під дією ГМГ-КоА- редуктази, що містить кофермент НАДФ+.

глутарил-КоА Холестерол Ланостеринол Сквален

Далі мевалонова кислота піддається декарбоксилюванню, а залишки її з п’ятьма атомами Карбону конденсуються, утворюючи сквален, який потім перетворюється на ланостерол, що вже містить тетрациклічну структуру, характерну

для холестеролу.

CH3

H3C

CH3

CH3

H3C CH3 Сквален

CH3

HO

Холестерол

1-й етап

Перетворення ацетил-КоА на мевалонову кислоту

Ацетил-КоА + Ацетил-КоА

Ацетил-КоА-ацетилтрансфераза

Ацетоацетил-КоА + НSКоА + Ацетил-КоА

+ НОН ГМГ-КоА-синтаза - НОН - HSKoA

β -Гідрокси-β -метилглутарил-КоА

+ 2 НАДФН+Н+ ГМГ-КоА-редуктаза - 2 НАДФ+ - НSКоА

Мевалонова кислота

2-й етап

Утворення сквалену з мевалонової кислоти

3-й етап

Циклізація сквалену у холестерол

Рис. 10.8. Схема біосинтезу холестеролу

Біосинтез холестеролу схематично подано на рис. 10.8.

Обмін холестеролу

Близько 80 % холестеролу синтезується в печінці, 10 % — у клітинах тонкого кишечнику, 5 % — у клітинах шкіри й 5 % — в інших клітинах.

При вмісті в добовій їжі людини 2–3 г холестеролу синтез ендогенного холестеролу майже повністю переривається, тому що холестерол інгібує ГМГ-КоА-редуктазу і пригнічує синтез мевалонової кислоти. У гепатоцитах і клітинах кишечнику синтезується холестерол не тільки для власних потреб, але й на «експорт». У цих клітинах утворюються ліпопротеїни, що надходять у кров (ліпопротеїнове ядро містить ефіри холестеролу, а вільний холестерол перебуває між шарами фосфоліпідів). У такому стані холестерол транспортується у кровоносному руслі.

Холестерол, що циркулює в крові у складі ліпопротеїнів, переміщається між окремими (в основному ЛПВЩ-ЛПНЩ) групами ліпопротеїдів, а також між ліпопротеїнами і клітинами. Так, особливо активний обмін холестеролу відбувається між ЛПНЩ і ЛПВЩ: при контакті цих частинок холестерол дифундує з однієї частинки в іншу, але в цілому переважає потік холестеролу в ЛПВЩ, активно відбувається етерифікація холестеролу під дією лецитин-холестерол-ацил- трансферази (ЛХАТ), що каталізує перенос ацильного залишку (переважно олеїнової або лінолевої кислот) із β -положення лецитину на холестерол. Локалізована ЛХАТ у поверхневому шарі ЛПВЩ, утворені тут ефіри холестеролу поринають усередину (в ядро) частинки. Внаслідок цього концентрація холестеролу в поверхневому

шарі ЛПВЩ зменшується й звільняється місце для надходження холестеролу з інших ліпопротеїнів.

Двосторонній обмін холестеролу шляхом дифузії відбувається також при контакті ліпопротеїнів із клітинами. І в цьому випадку існує переважний напрямок потоків: ЛПВЩ вилучають холестерол із клітинних мембран, а ЛПНЩ, навпаки, постачають клітинам холестерол. Навантажені холестеролом ЛПВЩ видаляються з кровотоку шляхом ендоцитозу клітинами кишечнику, а також печінки, а ЛПНЩ поглинаються клітинами багатьох органів. Отже, ЛПВЩ запобігає нагромадженню надлишку холестеролу

вклітинах, а ЛПНП забезпечує клітини холестеролом при збільшенні потреби в ньому (наприклад, під час росту і поділу клітин, коли холестерол витрачається на утворення нових мембран).

Видалення холестеролу з тканин, як і його поповнення в тканинах, також відбувається двома шляхами: його окисненням у жовчні кислоти

впечінці з наступною екскрецією жовчних кислот у тонкий кишечник і подальшим виведенням із калом (приблизно 0,5 г за добу), тобто сумарна кількість холестеролу, що надходить у кишечник з їжею й синтезованого в тканинах, дорівнює сумарній кількості холестеролу і жовчних кислот, що екскретуються:

Холестерол їжі + Холестерол ендогенний =

=Холестерол + Жовчні кислоти

Унормі концентрація холестеролу в крові дорівнює 115–340 мг% (або 3–9 ммоль/л). Якщо порушено баланс між надходженням холестеролу з їжею і його синтезом в організмі, з одного боку, і виведенням жовчних кислот і холестеролу, з іншого боку, то концентрація холестеролу в тканинах і крові змінюється. Найбільш серйозні наслідки пов’язані з гіперхолестеролемією: при цьому збільшується ймовірність захворювань на атеросклероз і жовчнокам’яну хворобу.

Жовчнокам’яна хвороба. При цьому захво-

рюванні в жовчному міхурі або протоках утворюються камені в результаті осадження і кристалізації компонентів жовчі. Звичайно в жовчних каменях основна маса — це холестерол і білірубін. Розрізняють два типи жовчних каменів: переважно холестеролові, які містять більше 70 % холестеролу, і переважно білірубінові. У 2/3 випадків хвороби зустрічаються холестеролові камені.

Холестерол у жовчі може існувати в трьох фазах. Перша фаза — це змішані міцели, що містять холестерол, жовчні кислоти й фосфатидилхолін. Друга фаза — позаміцелярний рідкокристалічний холестерол у водному оточенні жовчі. Третя фаза — твердокристалічний холестерол або його осад. Рідкокристалічна фаза нестабільна: холестерол із неї намагається перейти або в міцели, або

восад. Зменшення синтезу (або екскреції) жовчних кислот або збільшення синтезу холестеролу може призвести до відносного надлишку холе-

стеролу, коли наявні міцели не здатні вмістити весь холестерол жовчі — жовч стає насиченою холестеролом. У цих умовах і утворюється твердокристалічна фаза, тобто холестеролові камені. Осадженню холестеролу сприяє застій жовчі, запалення жовчовивідних шляхів.

Атеросклероз. Гіперхолестеролемія створює підвищену небезпеку захворювання на атеросклероз. Імовірність захворювання тим вища, чим більше відношення концентрацій ЛПНЩ і ЛПВЩ у крові, оскільки ЛПНЩ постачають клітинам холестерол, а ЛПВЩ видаляють із них його надлишок.

При гіперхолестеролемії відбувається відкладення холестеролу на стінках артерій у вигляді ефірів холестеролу. Утворюються атеросклеротичні бляшки, що складаються майже цілком з ефірів холестеролу. У бляшках можуть з’являтися виразки, що заростають сполучною тканиною (утворюється рубець), в яку відкладаються солі кальцію. Стінки судин деформуються, стають твердими, ламкими, порушується моторика судин, звужується їх просвіт — аж до закупорювання.

Біотрансформація холестеролу

Біотрансформація холестеролу відбувається шляхом гідроксилювання структури циклопентанпергідрофенантрену та модифікації бічного ланцюга. Відбувається це в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів та у мітохондріях клітин кори надниркових і статевих залоз за участю цитохрому Р-450, відновленого НАДФ, кисню та вітаміну С. Оскільки цитохром Р-450, як і інші монооксигенази, містить у своїй структурі іон заліза, який під час реакції змінює валентність, роль аскорбінової кислоти полягає у підтримці заліза гідроксилаз у фері-формі. Таким шляхом утворюються вітаміни групи D, стероїдні гормони (кортикостероїди та статеві), жовчні кислоти. Утворення, структура і функція вітаміну D, стероїдних гормонів розглядатимуться у відповідних розділах посібника.

Жовчні кислоти

Жовчні кислоти утворюються в печінці з холестеролу (це кінцевий продукт його обміну) і виділяються в складі жовчі у дванадцятипалу кишку. Через кілька проміжних реакцій з холестеролу утворюється холанова кислота, що має таку хімічну структуру:

H3C

HO

Дезоксихолева кислота

У печінці жовчні кислоти в реакції кон’югації утворюють сполуки з таурином, гліцином (наприклад, таурохолева, глікохолева, дезокситаурохолева, дезоксиглікохолева). Дезоксиформи цих жовчних кислот відрізняються відсутністю гідроксильної групи біля 7-го атома Карбону. Глікохолева, таурохолева кислоти і їх дезоксиформи надходять до кишечнику, де розпадаються до холевої, дезоксихолевої кислот і гліцину або таурину. Вільні жовчні кислоти, що утворюються (без залишків гліцину й таурину) у вигляді натрієвих солей, виконують свою функцію в тонкому кишечнику. Основна роль жовчних кислот

— це емульгування жирів.

Глікохолева кислота

Жовчні кислоти мають амфіфільні властивості. На поверхні розділу жир–вода вони орієнтуються таким чином, що гідрофобна циклічна частина виявляється зануреною в жир, а гідрофільний бічний ланцюг — у водну фазу, в результаті чого утворюється стабільна емульсія.

11.1. ПУЛ ВІЛЬНИХ АМІНОКИСЛОТ В ОРГАНІЗМІ.

ШЛЯХИ НАДХОДЖЕННЯ ТА ВИКОРИСТАННЯ ВІЛЬНИХ

АМІНОКИСЛОТ У ТКАНИНАХ

Біохімічна роль білків

1.Структурна (пластична) функція білків. Білки зі структурними функціями за кількістю посідають перше місце серед інших білків організму людини. Всього в організмі людини в середньому 18–21 % білка в перерахунку на сиру масу та близько 50 % — у перерахунку на суху масу. Найбільша кількість білка знаходиться в паренхіматозних органах. Так, у процентах від сухої маси, у селезінці міститься 84 % білка, у легенях

—82 %, у м’язах — 80 %, у нирках — 72 %, у

серці — 60 %, у печінці — 57 %. У сухій речовині головного мозку міститься білка вдвічі менше (45 %), ніж у м’язовій тканині. Найменша кількість білка в зубах (24 %) та у кістковій тканині

(28 %).

Широко розповсюджені такі важливі структурні білки, як колаген у сполучній тканині, кератин у волоссі, нігтях, шкірі, еластин у стінці судин, ліпопротеїни біомембран.

2.Енергетична функція білків. За рахунок окиснення амінокислот організм забезпечується енергією на 10–15 %.

2.Захисна функція білків. Імунна система організму забезпечує синтез специфічних захисних білків-антитіл у відповідь на надходження до організму бактерій, токсинів або вірусів (антигени). Взаємодія антитіл з антигенами сприяє нейтралізації біологічної дії антигенів.

Наведемо ще один приклад захисної функції білків. Деякі білки крові (наприклад фібриноген) здатні до зсідання. При пораненні судин фібриноген перетворюється на фібрин, який полімеризується, утворюючи згусток (тромб), що закриває дефект у судині й захищає організм від кровотечі.

4.Каталітична функція білків. Біологічні ка- талізатори-ферменти за хімічною природою є білками, сьогодні їх відомо майже 3000.

5.Гормональна функція білків. Деякі з гормонів, які виробляються залозами внутрішньої секреції, є білками, поліпептидами або продуктами білкового обміну. Ці речовини впливають на різноманітні біохімічні процеси. Наприклад, гор- мони-білки: соматотропін, тиреотропін, гонадотропін, інсулін; гормони-поліпептиди: кортикотропін, вазопресин; гормони-продукти білкового обміну (обміну амінокислот): тироксин, трийодотиронін, адреналін, норадреналін.

6.Медіаторна функція білків. Медіатори нервової системи — речовини, які беруть участь у

передачі нервового імпульсу: гістамін, норадреналін, серотонін, γ -амінобутират та ін., є продуктами білкового обміну.

7.Скоротлива функція білків. У скороченні та розслабленні м’язів бере участь багато білків. Головну роль у цих процесах відіграють актин і міозин. За участю цих білків відбувається пересування організму, робота серця, просування їжі по ШКТ та інші важливі функції, без яких неможливе існування організму.

8.Транспортна функція білків. Білок еритроцитів — гемоглобін — здійснює транспорт кисню від легень до тканин і вуглекислого газу — від тканин до легень. Транспорт ліпідів здійснюється за допомогою таких білків, як альбуміни та ін.

Розпад білків до амінокислот у тканинах

Стадією оновлення білків є їх гідроліз за допомогою тканинних протеїназ (або катепсинів). Катепсини зосереджені переважно в лізосомах, як і багато інших гідролітичних ферментів. Проте катепсини наявні й в інших частинах клітини: гіалоплазмі, мітохондріях, ендоплазматичному ретикулумі.

Лізосомальні катепсини найактивніші в кис-

лому середовищі, тому їх називають кислими катепсинами. Всі катепсини поділяються на екзо-