При легких интоксикациях астенический и гастроинтестинальный синдромы длятся в течение 3-7 суток. На 2 или 3 сутки можно выявить незначительные изменения, указывающие на поражение печени и почек без существенных нарушений их функции (нефропатия и гепатопатия I степени).
При тяжелых отравлениях в фазе наркотического действия яда наблюдается кома. При крайне тяжелых интоксикациях кома сопровождается развитием острой сердечнососудистой недостаточности, параличом дыхательного центра. В отдельных случаях спустя 1-8 часов сознание постепенно проясняется, улучшается гемодинамика. Наступает период относительного благополучия (или временного улучшения). Однако уже к концу 1-х суток состояние вновь ухудшается - появляются тошнота, рвота (нередко неукротимая и с кровью), понос, боли в животе, повышается температура.
Сердечно-сосудистая недостаточность по существу является отражением интоксикационного шока, плохо поддается терапии и является главной причиной смертельного исхода в этом периоде.
При небольшой концентрации яда в воздухе и значительной экспозиции может развиться клиника тяжелой интоксикации без предшествующего наркотического эффекта. В этом случае диагноз интоксикации часто бывает ошибочным, т.к. не выявляются причинноследственные связи (первые симптомы интоксикации наступают через 8-24 часа, а иногда и более после контакта с ядом).
Проявления отравления часто трактуются как пищевая токсикоинфекция, острый гастроэнтерит, почечная колика, аппендицит, грипп, холецистопанкреатит, внутреннее кровотечение и др. У некоторых больных на 2-е или 3-и сутки наряду с примесью крови в рвотных массах и стуле появляются симптомы поражения печени, боли в правом подреберье, иктеричность (могут встречаться и безжелтушные формы гепатита), обесцвечивание стула, увеличение размеров печени, поражение почек (жажда, боли в пояснице и животе, одутловатость лица, уменьшение или полное прекращение мочеотделения). Максимум проявлений почечно-печеночной недостаточности приходится на конец 1-й - начало 2-й недели отравления. При этом следует отметить определенную последовательность в развитии патологического процесса: сначала доминирует клиника печеночной, а затем почечной недостаточности. Почечно-печеночная недостаточность является главной причиной смертельного исхода в этом периоде.
Стадия восстановления начинается после разрешения острой почечной недостаточности со 2-3 недели интоксикации. Самочувствие и состояние больного улучшаются - появляются аппетит, постепенно уменьшаются отеки и общая слабость, нормализуется сон. Однако, еще длительное время сохраняются функциональная недостаточность печени и почек, астеническое состояние.
При пероральном поступлении яда в организм отравления, как правило, бывают тяжелыми (20-30 мл вызывают смертельный исход). Отравление развивается бурно. После непродолжительного скрытого периода (5 -15 мин) появляются боли в животе, неукротимая рвота с примесью крови и больной теряет сознание (кома). В дальнейшем характер течения таких интоксикаций практически одинаков при различных путях поступления ДХЭ в организм.
Отравление при действии ДХЭ на кожу проявляется главным образом в местных изменениях, в виде дерматитов, различных по характеру и степени. Следует отметить, что кратковременное воздействие ДХЭ на кожные покровы в большинстве случаев выраженных изменений не вызывает. Иногда после нанесения ДХЭ отмечается побледнение и жжение кожи. Жжение через 2-3 минуты проходит, а побледнение сменяется покраснением, которое держится в течение нескольких часов. Еще реже возникают буллезные дерматиты. Такого рода изменения могут наблюдаться только при длительном соприкосновении ДХЭ с кожей.
Профилактика и принципы оказания медицинской помощи. Для предупреждения отравлений ДХЭ необходимо соблюдать следующие правила:
• при концентрации паров выше предельно допустимой работу производить в общевойсковом фильтрующем противогазе, фартуке и резиновых перчатках;
• при зачистке резервуаров и цистерн пользоваться изолирующими или шланговыми противогазами и защитной одеждой;
• по окончании работы тщательно вымыть руки теплой водой с мылом, после работы по зачистке резервуаров принять теплый душ, не использовать растворители для мытья рук, стирки обмундирования и одежды.
Исходя из представлений о путях метаболизма ДХЭ, главные направления антидотного воздействия могут заключаться:
> в торможении биотрансформации дихлорэтана в хлорэтанол;
> в замедлении расщепления хлорэтанола в хлорацетальдегид;
> в связывании активных метаболитов ДХЭ (хлорацетальдегида и монохлоруксусной кислоты);
> в конкуренции с хлорацетальдегидом и монохлоруксусной кислотой за активные центры биосубстрата;
^ в подавлении процессов переоксидации с целью предотвращения конформационных изменений макромолекул, стабилизации биологических мембран;
> в активации процессов, происходящих в митохондриях.
Торможение биотрансформации ДХЭ в хлорэтанол может быть достигнуто путем использования ингибиторов микросомальных ферментов при экспериментальных отравлениях ДХЭ, в частности применением левомицетина сукцината натрия.
Имеются попытки вмешаться в биотрансформацию хлорэтанола в хлорацетальдегид, где мощным антидотным действием обладает этанол. Экспериментально более изучены следующие направления. Это применение ацетил цистеина, который в организме превращается в цистеин, с которым в свою очередь интенсивно связываются активные метаболиты ДХЭ, в первую очередь хлорацетальдегид. Не исключено, что цистеин защищает тиоловые ферменты от алкилирующего действия метаболитов ДХЭ, образуя с энзимами временные дисульфидные связи.
Испытывались антиоксиданты, блокирующие процессы перекисного окисления. Положительный эффект дало применение ретинилпальмината (400 000 Ед ежедневно в течение 4-х дней), левамизола (10-50 мг/кг), витамина Е.
Активация митохондриальных процессов достигалась введением цитохрома С (10 мг/кг подкожно), янтарной кислоты (160 мг/кг) и глутаминовой кислоты (100 мг/кг). Результаты исследований указывают на перспективность разработки этих направлений терапии интоксикаций ДХЭ.
После поступления яда в организм патологический процесс развивается быстро и прогрессивно нарастает. Решающее значение имеют меры, направленные на быстрейшее прекращение поступления яда в организм и его удаление.
При пероральных отравлениях необходимо вызвать рвоту, промыть желудок, очистить кишечник. Перед промыванием желудка целесообразно ввести в него 150-200 мл вазелинового масла, в котором растворяется ДХЭ. После промывания желудка вводится солевое слабительное или повторно вазелиновое масло, затем ставится сифонная клизма. Введение растительных и животных масел, питье молока, прием алкоголя противопоказаны.
При ингаляционных отравлениях пострадавший должен быть немедленно выведен (вынесен) из загазованной атмосферы и подвергнут санитарной обработке со сменой белья. В закрытых помещениях или цистернах, где произошло отравление, спасательные работы производить в шланговых или изолирующих противогазах.
Удаление из организма всосавшегося яда методами форсированного диуреза малоэффективно и применяется лишь в комплексе с другими способами активной терапии - гемодиализом, перитонеальным диализом, методом гемосорбции. Гемодиализ при таких отравлениях оказывает благоприятный эффект только при проведении в первые 6 часов (время максимальной концентрации яда в крови). Противопоказанием к его применению является острая сердечно-сосудистая недостаточность.
При пероральных отравлениях может быть применен перитонеальный диализ, который почти не влияет на гемодинамику, прост в исполнении и достаточно эффективен в более поздние сроки, так как с его помощью удаляется яд из жирового депо брюшной полости.
Для восполнения дефицита сульфгидрильных групп используется унитиол (5 мл 5% раствора 2-4 раза в сутки внутримышечно в течение 2-3 дней), при отравлениях ДХЭ - ацетилцистеин в виде 5% раствора внутривенно до 400 мл в первые сутки и в последующие - двухкратно 60-70 мл вместе с 200 - 300 мл 5% раствора глюкозы, с интервалами между инфузиями 6-8 часов.
Показано применение антиоксидантов (витамин Е, тетацин-кальций) и цихрома С.
В целях коррекции метаболических нарушений применяется оксигенотерапия и витаминные препараты (В1, В6, В12, С, липоевая кислота).
Симптоматическое лечение в начальном периоде интоксикации направлено на борьбу с угнетением ЦНС, ослаблением дыхания и падением сердечно-сосудистой деятельности. В последующие дни основное внимание уделяют предупреждению и лечению токсического поражения печени и почек.
Физико-химические свойства и токсичность. Тетраэтилсвинец (ТЭС) - РЬ(С2Н5)4
— металлорганическое соединение, в котором атом свинца ковалентно связан с четырьмя этильными радикалами. ТЭС был предложен для борьбы с детонацией топлива в двигателях внутреннего сгорания в лаборатории автомобильной фирмы «Дженерал Моторс» (США) в 1921 г.
Тетраэтилсвинец находит довольно широкое применение: антидетонационная присадка к бензину (обычно в виде этиловой жидкости); добавка к серосодержащим смазочным маслам; наполнитель в счетчике Гейгера и т.д.
Тетраэтилсвинец - маслянистая бесцветная или желтоватая летучая жидкость с приятным фруктовым запахом. Молекулярный вес 323,44, удельный вес 1,65, температура кипения +200°С, испаряется при температуре ниже 0°С, не замерзает при температурах до - 130°С.
Тетраэтилсвинец практически не растворяется в воде, но хорошо растворяется в жирах и органических растворителях, легко проникает через одежду, обувь, сорбируется штукатуркой, бетоном, древесиной. Пары ТЭС в 11,2 раза тяжелее воздуха, поэтому скапливаются в низких местах и при нарушении вентиляции рабочих помещений могут длительное время заражать воздух.
В технике применяется не сам ТЭС, а его 54-58% растворы, известные как этиловые жидкости, которые добавляются к низкооктановым сортам бензина. Наибольшее распространение получили жидкости Р-9, П-2 и 1 - ТС. Такие бензины называют этилированными.
ТЭС - смертельно опасный яд, он очень токсичен и «уступает» разве что таким веществам, как карбонил никеля, бериллий. Относится к первому классу опасности (вещества чрезвычайно опасные). Предельно допустимая концентрация его в воздухе рабочей зоны 0,005 мг/м.
Ядовиты сам тетраэтилсвинец, этиловая жидкость и этилированный бензин. Установлено, что наибольшей токсичностью обладает ТЭС, несколько меньшей - этиловая жидкость и значительно меньшей - этилированный бензин.
Тетраэтилсвинец может проникать в организм через органы дыхания, неповрежденную кожу и через пищеварительный тракт при ошибочном приеме внутрь. Чаще всего имеет место комбинированное воздействие через кожу и дыхательные пути. Очень важно, что ТЭС способен проникать через кожу не только в жидком, но и в парообразном состоянии.
Смертельная доза ТЭС для человека точно не установлена, но считается, что она приблизительно равна 1,5 мг/кг. Смертельная доза этиловой жидкости при приеме внутрь - 10-15 мл.
Отравления возможны при чистке и ремонте тары, содержавшей этилированный бензин; ремонте двигателей, работавших на этилированном бензине, при попадании его на тело и одежду, при розливе в помещении с плохой вентиляцией, при случайном приеме этилированного бензина внутрь. Особую опасность представляют ситуации, возникающие при обливании этилированным бензином горячих частей двигателей автомобилей с целью их очистки. В этих случаях очень быстро создастся высокая концентрация паров тетраэтилсвинца в окружающем воздухе.
Особенности токсикокинетики и механизма токсического действия тетраэтилсвинца. Тетраэтилсвинец быстро всасывается в кровь при любом пути его поступления в организм, что объясняется очень хорошей растворимостью в жирах и высокой летучестью. Быстро всасываясь в кровь, яд может долго (до 2-3 суток) циркулировать в неизмененном виде. Примерно через 24 ч ТЭС обнаруживается в спинномозговой жидкости и ткани мозга, куда он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, депонируясь преимущественно в области мозгового ствола, подкорковых образованиях гипоталамо - гипофизарной области и ретикулярной формации. Следует заметить, что при отравлении металлическим свинцом он в процессе распределения скапливается в основном в костной ткани. Таким образом, существует принципиальная разница в кинетике распределения ТЭС и металлического свинца (не только сам ТЭС, но и продукты его распада скапливаются в головном и спинном мозге).
Расщепление ТЭС в основном происходит в печени при участии микросомальных ферментов. Продуктами биотрансформации являются тетраэтилсвинец хлорид, триэтилсвинец, металлический свинец.
Для ТЭС характерны физическая и функциональная кумуляция. Физическая кумуляция обусловлена быстрым проникновением яда в организм, накоплением его там и сравнительно медленным разрушением и выведением из организма. В основе же функциональной кумуляции лежит суммационный эффект при многократном действии небольших подпороговых доз ТЭС, что связано еще и с повышенной чувствительностью организма к повторному действию яда.
Токсический эффект ТЭС обусловлен прежде всего действием молекулы яда в целом.
К настоящему времени достоверно установлено, что ТЭС является типичным нейротропным и сосудистым ядом. Он оказывает прямое цитотоксическое действие непосредственно на нервные клетки, вызывая деструктивные изменения вплоть до некробиоза и некроза. В большей мере повреждаются те структуры мозга, в которых ТЭС преимущественно накапливается. Одновременно наблюдаются выраженные и распространенные сосудистые расстройства: гипотония стенок сосудов, стаз крови, тромбоз. Отмечают избирательность поражения подкорковых ядер и гипоталамической области, что некоторые авторы объясняют недостаточным кровоснабжением этого отдела мозга и богатством нейроэндокринных элементов.
Одновременно с поражением подкорковых областей существенные нарушения регистрируются и со стороны коры головного мозга (хотя морфологически изменения там менее выражены).
Механизм токсического действия ТЭС до конца не выяснен. Полагают, что в основе токсического процесса лежит нарушение пластического обмена в клетках мозга, обусловленное ковалентным связыванием свинца с биомолекулами, в состав которых входят амино-, карбокси-, имидазол-, фосфатные и SH - группы. Результатом такого взаимодействия является денатурация молекул, нарушение их свойств и функций. Свинец конкурирует с двухвалентными металлами, такими как Cа2+ и Zn2+. В итоге угнетается активность большого количества энзимов (аденилатциклазы, Na-K-АТФазы), нарушается синтез белка в клетках, повреждаются процессы, проходящие в митохондриях (угнетение окисления жирных кислот, декарбоксилирования пировиноградной кислоты, процессов синтеза АТФ) и т.д. Существенно страдает обмен дофамина в ЦНС: увеличивается потребление тирозина, усиливается выброс дофамина, нарушается обратный захват нейромедиатора. Это указывает на серьезное повреждение дофаминергических медиаторных структур мозга. При тяжелых интоксикациях происходит гибель нервных клеток, что лежит в основе органического поражения мозга.
Очень рано при воздействии ТЭС возникают разнообразные биохимические изменения. В первую очередь угнетается активность высокочувствительных ферментов (холинэстеразы, декарбоксилазы глутаминовой кислоты и т.п.). ТЭС и продукты его метаболизма способны блокировать и некоторые ферментные системы. В частности, взаимодействуя с коферментами пируватдегидрогеназы, они нарушают нормальный процесс метаболизма пировиноградной кислоты. В результате в тканях накапливается пировиноградная кислота, возникает дефицит тиамина, затрудняется образование тиаминпирофосфата. В конечном итоге значительно нарушается обмен углеводов, их фосфорилирование. Это отражается на функционировании системы холинэстераза - ацетилхолин: угнетается синтез холинэстеразы, происходит избыточное накопление ацетилхолина, дезорганизуется нормальное соотношение ацетилхолина и холинэстеразы. Но изменения происходят не только в пределах холинергической системы. Весьма существенно страдает обмен дофамина в ЦНС. Об этом свидетельствуют увеличение потребления тирозина тканями мозга, усиление выброса дофамина окончаниями нейронов в стриатуме, гипоталамусе, лобных отделах коры головного мозга; одновременно нарушается обратный захват нейромедиатора из синаптической щели. Повреждение дофаминергических и холинергических систем мозга обусловлено тесным структурно-функциональным взаимодействием этих двух нейротрансмиттерных систем ЦНС.