В зависимости от локализации патогенов в цитоплазме или в фаголизосомах различают 2 варианта клеточного иммунного ответа:
1. Цитотоксический.
2. Воспалительный.
Цитотоксический клеточный иммунный ответ участвует преимущественно в защите от вирусных инфекций, а также от некоторых одноклеточных патогенов (лямблии, трихомонады). Кроме того, ему принадлежит важная роль в противоопухолевой защите.
Цитотоксический иммунный ответ осуществляют Т-лимфоциты, имеющие ко-рецептор CD8.
Отличительные черты цитотоксического иммунного ответа:
антиген презентируется в составе молекул MHC-I на мембране дендритных клеток;
презентация антигена осуществляется непосредственно Т-лимфоциту CD8;
Т-лимфоцит CD8 одновременно выполняет функции и антигенраспознающей и эффекторной клетки;
в основе эффекторных механизмов лежит контактный цитолиз;
завершается формированием иммунологической памяти.
Цитотоксический иммунный ответ проходит в 4 этапа.
I. Презентация антигена Т-лимфоцитам CD8, приводящая к их активации.
II. Пролиферация CD8 Т-клеток.
III. Дифференцировка CD8 Т-клеток в цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), так называемые «прямые» киллеры.
IV. Реализация цитолиза клеток-мишеней.
Иммунный ответ начинается в очаге инфицирования. С поглощения антигена АПК начинается «процессинг антигена». В ходе переваривания происходит частичная деградация антигена с вычленением эпитопов. В цитоплазме каждый эпитоп соединяется с молекулой МНС I и образуется комплекс «эпитоп + МНС I» -это т.н. «процессированный антиген».
Комплекс «эпитоп + МНС I» выводится на поверхность мембраны АПК. Этот процесс обозначается термином «презентация антигена», а сам комплекс теперь называется «презентированный антиген» и может быть представлен АРК.
С током лимфы дендритные клетки проникают в региональные лимфатические узлы, где мигрируют в Т-зоны.
В Т-зоне дендритные клетки созревают (CD83) и начинают привлекать Т-лимфоциты CD8, специфичные к комплексу антиген-МНС I, которые поступают в узел в процессе рециркуляции. Описанный процесс называется «рекрутированием» Т-лимфоцитов. Т.о. происходит накопление Т-клеток специфичных к антигену в региональном лимфатическом узле.
Комплекс «эпитоп + МНС I» презентируется Т-киллерам (CD8). При этом Т-лимфоциты и дендритные клетки находятся в достаточно тесном контакте и непрерывно взаимодействуют друг с другом. Формируется зона устойчивого межклеточного контакта -- иммунный синапс.
Процесс активации (переход из состояния покоя в функционально активное состояние) Т-лимфоцита начинается с получения им информационных сигналов от антигенпрезентирующей клетки. Первый информационный сигнал обусловлен контактом TСR Т-лимфоцита с презентированным антигеном на поверхности АПК. Второй и последующие - обусловлены корецепторными (CD8) и костимулирующими взаимодействиями Т-лимфоцита с АПК.
Следующий процесс, в который вовлекаются активированные Т-клетки -- пролиферация, т.е. увеличение численности клеток.
Уже в процессе пролиферации начинается дифференцировка Т-лимфоцитов в цитотоксические лимфоциты. Цитотоксические Т-лимфоциты мигрируют из лимфоидных органов в барьерные ткани и очаги воспаления, например - в очаг инфицирования вирусами, где происходит заключительный этап иммунного ответа.
Цитолиз инфицированных клеток Т-лимфоцитами происходит:
с участием перфорина, который вызывает образование поры в мембране клетки-мишени, в клетку поступает вода и клетка-мишень разрушается;
путем контактного киллинга, т.е. передаче летального сигнала в виде цитотоксинов-гранзимов, включающего механизм индукции апоптоза клеток-мишеней.
Клетки, подвергшиеся цитолизу, удаляются макрофагами и дендритными клетками путем фагоцитоза еще до их распада. Поэтому цитолиз не сопровождается развитием гнойной воспалительной реакции и повреждением тканей.
46. Клеточный иммунный ответ. Особенности воспалительного типа иммунного ответа
Воспалительный клеточный иммунный ответ развивается быстрее цитотоксического. Предназначен для защиты от внутриклеточных патогенов - локализуются в фаголизосомах (микробактерии - туберкулез, лейшмании,плазмодии, риккетсии, хламидии, грибы)
Участвуют T-лимфоциты, Tхелперы1 (Th1 - CD4) и макрофаги
Отличительные признаки:
1. Презентация посредством МНС-2 Тхэлперам-0.
2. Макрофаги - и антиген представляющие и эффекторные клетки.
3. Представляют антигены составе МНС-2 Th1 лимфоцитам CD4.
4. Эффекторные механизмы осуществляют - макрофаги и CTL
Этапы:
I. Презентация антигена дендритными клетками Th0 и активация последних
II. Дифференцировка Th0 в Th1.
III. Распознавание антигенов Th1, их активация, выделение цитокинов, активирующих макрофаги и CTL.
IV. Цитолиз патогенов CTL и активированными макрофагами.
Дендритные клетки (см. как в цитотоксическом) презентирует антиген в составе МНС-2 Th0. Th0 активируются, пролиферируют и дифференцируются в Th1. Th1 мигрируют в очаг инфицирования, взаимодействуют с макрофагами, захватившими, но не переварившими антиген - презентуют его в составе МНС-2, в результате образуются активационные сигналы, направленные как в сам Тh1, так и в макрофаг, которые усиливаются засечёт молекул костимуляции. Th1 вырабатывают активационный сигнал, который вызывает активацию Т-лимфоцита CD8 и дифференцировку его в CTL. Далее - как в цитотоксическом типе ответа
Активированные макрофаги выделяют весь спектр провоспалительных и бактерицидных факторов, что приводит к развитию в зоне нахождения антигена гнойной воспалительной реакции. Воспалительный иммунный ответ результативен в борьбе с антигеном, но деструктивен для окружающих тканей. - ИММУННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ.
47. Гуморальный иммунный ответ. Этапы. Клетки, участвующие в его реализации
Отличительные черты:
1. В-клетки и АРК и АПК одновременно.
2. В качестве помощников выступают Th2, получившие сигнал от дендритных клеток Th2.
3. Участвуют в костимуляции В-лимфоцитов Антителообр.
4.Клетки иммунного ответа - производные B лимфоцитов
Этапы:
I. Распознавание В-лимфоцитом и стимуляция антигеном с участием Т-хелпера.
II. Активация и пролиферация В-клеток.
III. Переключение изотопа иммуноглобулинового рецептора В-клетки и созревание аффинитета (прочности).
IV. Дифференцировка в плазматические клетки и В-памяти.
Контакт В-лимфоцита возможен в очагах поступления в организм АГ. Однако, вовлечение этих клеток в иммунный ответ возможно только в периферических лимфатических органах с оптимальными условиями для взаимодействия 3 компонентов: антигена, В-лимфоцита, Th2.
После связывания антигена лимфоцит распознает его и процессирует на мембрану в составе МНС-2, подготавливая антиген для рецептора Тh. Во взаимодействие вовлекаются ненаивные Th0, а Th2 (образовавшиеся из Th0 под действием антигена). Т и В-лимцофиты покидают место первичной локализации, встречаются на краю фолликулов, где происходит активация В-клеток (осуществляется посредством активационных сигналов, секретируемых Th2). После - пролиферация,
Дифференцировка.
Часть остаются на краю фолликула и дифференцируются в плазмоциты, имеющий рецептор IgM, изотип и неизменный аффинитет.У таких клеток короткий срок жизни - 5-6 суток.
Другие B-лимфоциты мигрируют к периферии, делятся и дифференцируются в долгоживущие плазматические клетки и В-памяти - происходит переключение изотипа с IgM на IgG и нарастание аффинитета.
Участие антител в реализации иммунной защиты может осуществляться как путем прямого действия на антигены, так и опосредованно, путем привлечения дополнительных эффекторных механизмов.
Лучше всего изучены 2 механизма прямой защитной функции антител:
1.Нейтрализация токсинов.
2. Поверхностная блокада патогенов.
Защитная активность антител опосредована:
1. Связыванием с комплексом антиген+антитело комплемента, что приводит к активации комплемента и проявляется литическим действием комплемента.
2.Привлечением эффекторных клеток, прежде всего фагоцитов.
Антитела, связывающиеся с молекулами поверхности патогенов, являются опсонинами, и тем самым облегчают фагоцитоз.
Класс рецепторов на поверхности плазматических клеток - прообраз антител, которые они будут синтезировать. Большинство В-лимфоцитов покидают органы, попадают в ККМ и слизистые оболочки, преимущественно кишечника, где сохраняются десятки лет. При вторичном иммунном ответе происходит дополнительный, существенный рост аффинитета.
48. Механизмы супрессии иммунного ответа. Иммунологическая толерантность
1. Прекращение вовлечения в реакцию новых клеток в связи с устранением АГ.
2. Апоптоз дифференцированных лимфоцитов, отработавших свою программу.
3. Подавление активности клеток за счет синтеза иммуносупрессорных цитокинов.
4. Ингибирование цитокинами дифференцировки Th0 в Th1 и Th2.
5. Ингибирование иммунной реакции избытком АТ (механизм отрицательной обратной связи).
6. «Аутокиллеры» (NKT-лимфоциты) индуцируют апоптоз активированных Т-лимфоцитов
Иммунологическая толерантность - отсутствие ответа при наличии антигена.
Классификация:
1. Врожденная - отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные АГ.
2. Приобретенная - можно ее создать, путем введения в организм, подавляющих иммунитет (толерогены, иммунодепрессанты), или введением АГ в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения, а также действием облучения
Механизмы:
1. Делеция клона лимфоцитов, связавших АГ рецепторами - вместо активации идёт апоптоз.
2. Анергия клона - отсутствие полномерной активации лимфоцитов, связавших АГ. Например, из-за отсутствия костимулирующих молекул
Приобретенная толерантность:
Активная - создается путем введения в организм толерогена.
Пассивная - создается путем введения иммунодепрессантов.
Иммунологическая толерантность отличается специфичностью.
По степени распространенности:
1.Поливалентная - возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного АГ.
2.Расщепленная/моновалентная - избирательная невосприимчивость отдельных антигенных детерминант
49. Цитокины. Их классификация, значение в развитии иммунного ответа
Цитокины - гормоноподобные белковые или пептидные факторы, опосредующие межклеточное и межсистемное взаимодействие, обеспечивающие согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в норме и при патологии.
Т.о. цитокины - это «язык» межклеточного общения.
Различают:
Интерфероны;
Интерлейкины (ИЛ1-ИЛ18);
Хемокины;
ФНО (фактор некроза опухоли);
ФТР (трансформирующие ростовые факторы);
CSF (колониестимулирующий фактор)
Наиболее активные продуценты цитокинов - моноциты/макрофаги и Т-лимфоциты (CD4).
Свойства цитокинов:
1.Плейотропизм;
2.Полифункциональность;
3.Взаимосвязь и взаимодействие в системе цитокинов (понятие «цитокиновая сеть»);
4. Близкодействие.
Классификация цитокинов по биологической активности:
1.Цитокины - регуляторы воспалительных реакций:
-провоспалительные цитокины (ФНОб, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-18).
-противовоспалительные цитокины (ТРФв, ИЛ-10, ИЛ-4)
2. Цитокины - регуляторы клеточного иммунного ответа (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-10, ИФНг, ТРФв).
3. Цитокины - регуляторы гуморального иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ- 10, ИЛ13, ИФНг, ТРФв).
Белки острой фазы воспаления (реактанты воспаления) секретируются гепатоцитами. Их продукция при воспалении резко изменяется:
1. Положительные реактанты (усиливается).
2. Отрицательные реактанты (снижается).
50. Понятие иммунопрофилактики. Иммунобиологические препараты, используемые для иммунопрофилактики
Иммунопрофилактика -- это использование иммунологических закономерностей для создания искусственного приобретенного иммунитета (активного или пассивного).
Для иммунопрофилактики можно использовать антигенные препараты (вакцины, анатоксины), при введении которых формируется искусственный активный иммунитет, или антительные препараты (иммунные сыворотки, иммуноглобулины, плазма), с помощью которых создается искусственный пассивный иммунитет.
Для целей иммунопрофилактики можно также использовать человеческий нормальный иммуноглобулин. Его получают из донорской, плацентарной или абортивной крови. Он содержит антитела против возбудителей многих инфекционных заболеваний, образовавшихся как результат бытовой иммунизации, перенесенных заболеваний или вакцинаций. Он используется, например, для профилактики кори, коклюша, скарлатины, менингококковых инфекций, полиомиелита.
Кроме указанных препаратов, в практике специфической профилактики инфекционных болезней весьма ограниченно используются антительные препараты - иммунные сыворотки, получаемые от иммунизированных животных или переболевших людей, или специально иммунизированных доноров. Использование препаратов, полученных от иммунизированных людей, более эффективно.