Заболевание развивается в результате аутоиммунной деструкции инсулинпродуцирующих клеток поджелудочной железы. Основным повреждающим фактором выступают Т-цитотоксические лимфоциты. Кроме этих клеток активную роль в развитии инсулита играют макрофаги, которые являются мощным источником провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНОα, МФН) и протеолитических ферментов. Воздействие цитотоксических факторов, продуцируемых Т-клетками и макрофагами, на β-клетки поджелудочной железы приводит к деструкции островков Лангерганса. Аутоантитела, вырабатываемые к инсулинпродуцирующим клеткам через активацию системы комплемента и АЗКЦ, также приводят к деструкции инсулиновых островков. При достижении критического уровня содержания ?-клеток в поджелудочной железе (менее 10%) появляются клинические симптомы диабета. Их манифистация связана с дефицитом инсулина в организме и нарушением вследствие этого всех видов обмена веществ и, в первую очередь, углеводного. Нарушение обменных процессов, в свою очередь, приводит к накоплению токсических продуктов и отравлению ими организма. Прогрессирование болезни или ее регресс определяется балансом между процессами разрушения инсулинпродуцирующих клеток и их восстановления.
Больные сахарным диабетом предъявляют жалобы на сухость во рту, жажду, обильное мочеиспускание, повышенный аппетит или его снижение, слабость, похудание, зуд кожи, нарушение сна и снижение работоспособности. Нередко диабет протекает бессимптомно и случайно выявляется при диспансеризации в связи с появлением глюкозурии. При сахарном диабете наблюдаются нарушения метаболизма и функции практически всех органов и систем. Особенно выраженные изменения касаются сердечно-сосудистой (микро- и макроангиопатии) и опорно-двигательной систем (обменные артриты, остеопороз костей конечностей, позвонков), почек, нервной системы (полиневриты, невралгии). Поражение сосудов головного мозга способно привести к нарушению мозгового кровообращения, тромбозу сосудов, очаговым и диффузным кровоизлияниям, апоплексической коме и смерти больных. Часто наблюдаются инфекционные поражения различных органов и тканей.
У больных сахарным диабетом выявляются расстройства как клеточного, так и гуморального иммунитета. У большой части в периферической крови определяется сниженное содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов, на фоне повышенного содержания Т-активных клеток (CD25+, HLA-DR+), повышения концентрации гамма-интерферона. В поджелудочной железе наблюдается интенсивная инфильтрация островков Лангерганса лимфоцитами. Гистологическое исследование поджелудочной железы лиц, умерших вскоре после установления диагноза диабет, показало, что в пораженных островках происходит прогрессирующее разрушение β-клеток и их последующий фиброз и атрофия. С помощью моноклональных антител установлено, что инфильтрующие островки лимфоциты относятся к субпопуляции Т-киллеров (CD8+-клеток) и НК-клеток. У этих больных также обнаруживаются антитела к антигенам β-клеток поджелудочной железы. Они определяются в 85-90% случаев у вновь выявленных больных, если с момента постановки диагноза прошло не более 4 недель, в 50% случаев у больных с длительностью заболевания (постановки диагноза) более 1 месяца; у больных с давностью сахарного диабета более 1 года – в 10-20% случаев. Продуцируемые аутоантитела проявляют специфичность к компонентам цитоплазмы β-клеток, белку с м.м. 64 кD плазматической мембраны и инсулину. Последний вид антител выявляется практически у всех больных, получающих инъекции инсулина. Как правило, аутоантитела относятся к классу IgG, реже IgМ и IgЕ.
Часто у больных с сахарным диабетом I типа развиваются полиэндокринопатии. Наблюдаются ассоциации диабета с диффузнным токсическим зобом, тиреоидитом Хашимото, идиопатическим гипокортицизмом, гипопаратиреозом. Антитела в сыворотке больных сахарным диабетом против щитовидной железы выявляются в 3-4 раза чаще, чем у детей без данной патологии. Установлена тесная связь между антигенами гистосовместимости (HLA) и инсулин-зависимым сахарным диабетом. Показано, что наличие одних гаплотипов способствует развитию диабета (например, HLA-В8), других – препятствует. У 95% больных сахарным диабетом выявляются антигены HLA-DR3 и/или HLA-DR4. Редко встречается диабет у лиц с HLA-DR2. Такое осложнение диабета, как ретинопатия, чаще встречается у больных с HLA-B15 и HLA-В8. Самый высокий титр антител к инсулину выявляется у лиц с HLA-В15, а генотип HLA-B7 – предотвращает их накопление.
В последние годы большое внимание отводится значению вирусной инфекции в развитии сахарного диабета у детей. Впервые предположение о этиологической роли вирусов в возникновении этого заболевания было высказано в 1964 году, когда были описаны четыре случая развития сахарного диабета после перенесенного эпидемического паротита. В 1971 году было сообщено о развитии сахарного диабета у детей с врожденной коревой инфекцией на втором году жизни. Позже была доказана связь развития диабета с цитомегаловирусом. Все эти данные указывают, что пусковым механизмом аутоиммунизации организма могут быть различного вида инфекции.
Диагноз – сахарный диабет I типа ставится на основании клинических симптомов заболевания и данных лабораторных исследований: натощак - 6,1 ммоль сахара в крови, при нагрузке глюкозой через 2 часа – 11,1 ммоль.
При любой степени тяжести сахарного диабета терапия направлена на нормализацию уровня гликемии в течение суток, устранение глюкозурии, нормализацию уровня липидов в крови.
Лечение сахарного диабета проводят путем введения подобранных доз инсулина, назначения специальной диеты и пероральных сахароснижающих препаратов.
У некоторых больных при лечении инсулином возникают следующего рода осложнения: гипогликемия, липодистрофия, аллергические реакции, инсулинорезистентность. Аллергические реакции могут проявляться в виде местных и генерализованных форм, как немедленного, так и замедленного типа. Нередко сначала наблюдаются местные аллергические реакции ГЗТ, на фоне которых затем развиваются реакции немедленного типа, а также возможен переход к генерализованным реакциям. Очень часто клинические признаки аллергии исчезают самопроизвольно, несмотря на продолжающуюся терапию инсулином, и, как правило, в таких ситуациях нарастают признаки развития резистентности к препарату. Лечение аллергических явлений включает назначение антигистаминных препаратов, замену используемого инсулина на более очищенный препарат и проведение специфической десенсибилизации (начиная с дозы инсулина 1/100 ЕД).
Особую медицинскую проблему составляет резистентность к инсулину. Поджелудочная железа здорового человека вырабатывает в сутки 30-50 ЕД эндогенного инсулина. В начальный период заболевания сахарным диабетом потребность в инсулине, как правило, составляет 7-20 ЕД. У длительно болеющих лиц такая потребность может составлять 200 ЕД экзогенного инсулина в сутки. В этом случае говорят об истинной резистентности к инсулину. Описаны случаи, когда суточная потребность инсулина равнялась 10000 ЕД. В специальных иследованиях показано, что за развитие резистентности ответственны циркулирующие антитела к инсулину, представленные обычным классом IgG. Для их определения используют радиоиммуноэлектрофорез и ИФА. Иммунологическая коррекция инсулиновой резистентности приводится путем назначения кортикостероидов (с учетом их побочных эффектов при сахарном диабете) в течение 2 недель по 50 мг ежедневно или назначения иммуносупрессоров. Профилактика развития резистентности заключается в избегании перерывов в приеме инсулина, которые могут привести к стимуляции антителообразования (бустерэффект).
Эффективные схемы лечения сахарного диабета до настоящего времени не разработаны. В идеале они должны быть направлены как на подавление аутоиммунного процесса, так и на коррекцию иммунных расстройств, наблюдаемых при этом заболевании. Описаны случаи терапевтического эффекта применения циклофосфамида и антитимоцитарной сыворотки. Применение циклоспорина А (иммунодепрессанта, способного подавлять дифференцировку и пролиферацию Т-тимоцитов) сразу после установления диагноза позволяло в 50% случаев нормализовать углеводный обмен и в 30% случаев добиться частичных ремиссий.
В последние годы активно ведется изучение теоретических и практических аспектов трансплантации β-клеток с реконструктивной целью при сахарном диабете.
Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением соединительной ткани и сосудов, вследствие отложения в них патогенных аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов. СКВ болеют лица обоего пола, чаще молодые женщины.
Этиология заболевания неизвестна. Полагают, что факторами, способствующими аутоиммунизации организма, способны выступать вирусная инфекция, генетическая предрасположенность, эндокринные перестройки и метаболические расстройства.
В пользу того, что вирусная инфекция играет важную роль в развитии заболевания, свидетельствуют следующие факты: выявление у больных СКВ в эндотелии капилляров поврежденных тканей (почек, кожи) вирусоподобных включений; выявление в сыворотке антител к двуспиральной РНК, являющихся маркерами персистирующей вирусной инфекции, развитие заболевания часто начинается после перенесенной инфекции.
В пользу детерминированности СКВ свидетельствуют: факты семейной распространенности заболевания, значительно превышающей популяционную, наличие у родственников больных других болезней соединительной ткани (ревматоидного артрита, системной склеродермии); наличие гипергамма-глобулинемии, антинуклеарных антител, ложноположительной реакции Вассермана; случаи заболевания у однояйцевых близнецов. Также установлены :ассоциации между СКВ и носительством определенных HLA- антигенов (HLA-DR2, DR3, C4A); связь с генетически детерминированной недостаточностью фермента N-ацетилтрансферазы, метаболизирующей многие лекарственные вещества и дефицитом компонентов комплемента.
Участие половых гормонов в развитии СКВ подтверждается более высокой частотой заболеваний среди женщин, чем мужчин (10:1), обострением заболевания после родов или аборта, наличием связи СКВ с нарушением метаболизма эстрогенов и повышением их активности, увеличение случаев заболеваний среди больных с синдромом Клайнфельтера.
Провоцирующими факторами способны выступать различные внешние воздействия: ультрафиолетовое облучение, лекарственные вещества, химические агенты и токсины, стресс, лекарственная аллергия, поствакцинные реакции.
Аутосенсибилизация организма приводит к выработке антител различной специфичности. В сыворотке больных СКВ выявляются антитела к ДНК, гистонам, Sm, RD, RNР-антигену, эритроцитам, тромбоцитам, лейкоцитам, факторам свертывания крови и другим аутоантигенам. Взаимодействие антител с соответствующими антигенами приводит к формированию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). В развитии СКВ циркулирующие иммунные комплексы, образованные ядерными антигенами и антиядерными аутоантителами выступают главными патогенетическими факторами заболевания. Их отложение на стенках мелких кровеносных сосудов различных органов (например, кожи, клубочков почки) вызывает развитие реакции гиперчувствительности III типа, результатом которой является развитие воспалительно-деструктивных процессов. Подробно механизмы развития реакции гиперчувствительности III типа изложены в главе «Аллергия. Механизмы развития аллергических реакций». В сжатой форме процесс выглядит так. Отложение иммунных комплексов в тканях приводит к активации комплемента, результатом которой является формирование мембраноатакующих комплексов, способных лизировать клетки любых тканей, и повышение в 3-4 раза уровня в сыворотке его компонентов С3а и С5а. Эти хемокины, в свою очередь, способствуют привлечению и концентрации в зоне отложения иммунных комплексов полиморфноядерных лейкоцитов, усиливают экспрессию на этих клетках рецепторов к С3 комплементу и Fc-фрагменту антител и молекул адгезии, что способствует прикреплению гранулоцитов к эндотелию сосудов, их аггрегации и взаимодействию с циркулирующими иммунными комплексами. Это взаимодействие приводит к активации лейкоцитов и выбросу из них протеолитических ферментов, поликатионных белков, цитотоксических форм кислорода, воздействие которых на окружающие ткани приводит к воспалению и развитию в них дегенеративно-дистрофических процессов. В итоге развиваются васкулиты, а при активном течении иммунного процесса – фибриноидный некроз стенок сосудов, иногда с формированием микроаневризм. В аутоиммунный процесс, как правило, вовлекаются все органы и ткани.
Присутствие в сыворотке больных антител к клеткам крови приводит к лейкопении, лимфопении, тромбоцитопении и анемии. Наличие антифосфолипидных антител вызывает развитие антифосфолипидного синдрома. Таким образом, системные васкулопатии и одновременное поражение различных тканей и органов приводит к причудливому сочетанию различных симптомов и синдромов при СКВ.
Для СКВ характерны: изменения в коже (дерматит), опорно-двигательном аппарате (полиартриты) и серозных оболочках (полисерозиты-плевриты, перикардиты).
Диагностическими критериями СКВ являются:
– эритема в виде бабочки; фиксированная эритема на лице в носогубной области;
– дискоидные высыпания; эритематозные, выступающие над
– кожей пятна с кератозом и фолликулярными пробками;
– фотосенсибилизация; повышенная реакция кожи (в виде покраснения и сыпи) на солнечный свет;
– изъязвления полости рта и носоглотки;
– неэрозивный артрит, с поражением двух или более периферических суставов;
– серозит-плеврит или перикардит;
– персистирующая протеинурия (более 0,5 г/сутки) или цилиндрурия;
– неврологические нарушения – судорожные припадки или психозы;
– изменения со стороны крови: гемолитическая анемия, лейкопения (менее 4000/мм3), лимфопения (менее 1500/м3), тромбоцитопения (менее 100000/мм3), не индуцированные медикаментами;
– иммунологические нарушения: наличие антител к ДНК, Sm-антигену, ложноположительная реакция Вассермана, LE-клетки; (антитела к двуспиральной ДНК выявляются у 60-80%больных, в высоких титрах отражают активность течения заболевания; антитела к односпиральной ДНК – имеют небольшую диагностическую ценность);
– повышение титра антинуклеарных антител (выявляются у 95% больных).
– Наличие любых 4 или более критериев считается достаточным для постановки диагноза СКВ.
Основным средством лечения больных СКВ до настоящего времени являются глюкокортикоиды, которые впервые были применены у этой группы больных в 1949 г. P.Hench. Назначают преднизолон, триамсинолон, дексаметазон, бетаметазон. Доза препарата должна быть достаточной для подавления патологического процесса. Как правило, она составляет при остром и подостром течении заболевания (III ст. активности) 40-50 мг/сутки, при активности процесса II ст. – 30-40 мг/сутки, при I ст. активности – 15-20 мг/сутки, при гломерулонефрите и острых церебральных нарушениях, гематологическом кризе – 80-100 мг/сутки. При высокой активности процесса, особенно при вовлечении в процесс почек, применяется пульс-терапия (до 1000 мг/сутки преднизолона или метилпреднизолона). После достижения положительного эффекта дозу препарата снижают до поддерживающей. Обычно глюкокортикоидные препараты больные СКВ получают пожизненно.
Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз глюкокортикоидов является их способность активно воздействовать на иммунную систему и подавлять воспалительные реакции. Одним из важнейших эффектов пульс-терапии является подавление активности нейтрофилов и моноцитов (ведущих клеток в индукции повреждения тканей) и способность вызывать транзиторную лимфопению. Тормозящее воздействие пульс-терапии на В-лимфоциты приводит к достаточно стойкому (2-4 недельному) снижению уровня иммуноглобулинов и иммунных комплексов в плазме крови, что очень важно в случаях гиперпродукции аутоантител и повышенного уровня ЦИК. Иммуномодулирующее действие пульс-терапии проявляется также подавлением экспрессии на ПМЯЛ и моноцитах Fc и С3 рецепторов, что, видимо, также обусловливает клинический эффект у больных СКВ. Пульс-терапия активно воздействует на систему цитокинов, подавляет продукцию провоспалительных факторов – ИЛ-1?, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО?.
При неэффективности глюкокортикоидной терапии препаратами выбора являются иммунодепрессанты: циклофосфамид, азатиоприн, которые назначают в дозе 1-3 мг/кг массы тела. Обычно курс лечения составляет 2-2,5 месяца. Затем дозу снижают до поддерживающей 50-100 мг/сутки. В этой дозе препарат больные могут получать годами. Целесообразным является комбинация цитостатиков: антиметаболитов и алкилирующих препаратов, а также цитостатических иммунодепрессантов с глюкокортикоидами (циклофосфан + метилпреднизолон). Внутривенное введение сверхвысоких доз циклофосфамида (0,5-1,0 г в сутки) позволяет порой спасти жизнь казалось бы безнадежным больным.
Нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, индометацин и др.) в основном применяются для лечения начальных подострых и хронических вариантов течения болезни, в которых на первый план выступают суставные симптомы.
Хороший терапевтический эффект дает применение препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВИГ, сандаглобулина, октагама). Наибольшую эффективность препараты иммуноглобулинов показали у больных СКВ с аутоиммунными цитопениями, при развитии тяжелых церебропатий, сопровождающихся комой, судорогами и психозом, при генерализованных кожных васкулитах, рецидивирующем полисерозите. В этих случаях ВИГ назначают по 0,5 г на 1кг/сутки в течение 5 дней. Основным механизмом действия препаратов иммуноглобулинов является блокада Fc-рецепторов иммунокомпетентных клеток, ингибирование синтеза антител, подавление функции Т-лимфоцитов и продукции цитокинов. В последние годы с терапевтической целью применяют антиидиотипические моноклональные антитела. Полученные клинические эффекты являются обнадеживающими.
Получены хорошие результаты при применении рекомбинантных препаратов интерферона (альфа и гамма). Обычно их назначают ежедневно в течение 3 недель, а затем дважды в неделю в течение 2 месяцев. Особую эффективность эти препараты показали в лечении больных СКВ, у которых наблюдалось присоединение бактериальной или вирусной инфекции.
В лечении больных СКВ широко используется эфферентная терапия – плазмоферез и гемосорбция. Особенно она показана больным с торпидным течением СКВ, резистентностью к предшествующей терапии. Плазмоферез и гемосорбция позволяет снизить активность болезни за счет активного воздействия на иммунопатологический процесс и удаления из крови биологически активных веществ – медиаторов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов, криопреципитинов, антител и др. Очищение крови помогает разгрузить систему фагоцитов, повысить их функциональный потенциал и способность поглощать циркулирующие иммунные комплексы, что в итоге способно приводить к уменьшению органных повреждений. Рекомендованные курсы плазмофереза включают 3-6 процедур с удалением за одну процедуру 800-1000 мл плазмы. Курс гемосорбции состоит из 3-5 процедур, которые проводят ежедневно. Используются отечественные угли ИГИ, АДБ, ГСУ. Эфферентная терапия, как монотерапия, не проводится из-за высокого риска развития синдрома рикошета, возникающего непосредственно после процедуры и характеризующегося рецидивом клинической активности и резким повышением уровня аутоантител и ЦИК.