Пернициозная анемия обусловлена аутоантителами, специфически реагирующими с внутренним фактором желудка. Связывание аутоантител с внутренним фактором приводит к блокированию его функции – нарушению переноса витамина В12 из кишечника в кровь.
Витамин В12 поступает в организм человека с мясом, печенью, молоком, сыром, яйцами и др. продуктами. Находящийся в пище витамин В12 в желудке связывается с гастромукопротеином (внутренним фактором), вырабатываемым париетальными клетками дна желудка, образуя комплекс витамин В12 + гастромукопротеин. Этот комплекс поступает в дистальный отдел тонкого кишечника, где взаимодействует со специфическими рецепторами, после чего витамин В12 всасывается и поступает в кровь. За сутки всасывается 4-5 мг витамина В12. В крови витамин В12 соединяется с транспортным белком транскобаламином –2, с помощью которого доставляется в различные ткани организма. Витамин В12 является важным фактором нормального эритропоэза. При его недостатке развивается гиперхромная мегалобластная анемия.
В крови больных перпициозной анемией, как правило, выявляются антитела двух типов: одни взаимодействуют с участком внутреннего фактора, ответственным за связывание с витамином В12, другие – реагируют с эпитомами внутреннего фактора, расположенными вне области, ответственной за взаимодействие с витамином В12. Оба типа аутоантител подавляют его функцию. Обычно антитела к внутреннему фактору относятся к иммуноглобулинам класса G. Часто у больных пернициозной анемией выявляются антитела к щитовидной и поджелудочной железам, коре надпочечников, холодовые антилимфоцитарные антитела.
Больные с пернициозной анемией жалуются на одышку, слабость, головокружение. При осмотре больного заметна бледность кожных покровов и слизистых, лицо одутловатое, язык со сглаженными сосочками, «полированный». При тяжелых формах анемии развиваются симптомы, свидетельствующие о поражении нервной системы (парастезии, парезы, параличи). В клиническом анализе крови наблюдается гиперхромная мегалобластная анемия (цветной показатель выше 1), анизоцитоз, пойкилоцитоз; может также быть нейтрофилопения, тромбоцитопения.
Лечение пернициозной анемии проводится внутримышечными инъекциями витамина В12. Цианокобаламин обычно назначают в дозе 400-500 мкг 1 раз в день в течение 4-6 недель. После интенсивного курса лечения назначают курс закрепляющей терапии (цианокобаламин вводят 1 раз в неделю в дозе 500 мкг в течение 2 месяцев, а затем постоянно 2 раза в месяц по 500 мкг; оксикобаламин вводят реже: по 500 мкг 1 раз в неделю в течение 3 недель, затем постоянно 1 раз в месяц).
Критериями эффективности лечения являются: субъективное улучшение в первые дни лечения, ретикулоцитоз, максимально выраженный (до 20%) на 5-7 день лечения, прирост гемоглобина и числа эритроцитов, начиная со 2 недели лечения, нормализация всех показателей красной крови, числа лейкоцитов и тромбоцитов через 3-4 недели лечения.
Аутоиммунная гемолитическая анемия (АГА) является наиболее часто встречающейся формой заболевания среди приобретенных гемолитических анемий. Она обусловлена аутоантителами, которые, специфически взаимодействуя с эритроцитами, индуцируют их лизис через активацию системы комплемента, либо, выступая в качестве опсонинов, стимулируют фагоцитоз эритроцитов клетками РЭС. Различают симптоматические и идиопатические аутоиммунные гемолитические анемии.
Симптоматические аутоиммунные анемии возникают на фоне различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями в системе лимфогемопоэза и иммуногенеза. Наиболее часто они встречаются при хроническом лимфолейкозе, лимфогрануломатозе, парапротеинемических гемобластозах, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, хронических гепатитах и циррозах печени.
Когда появление аутоантител не удается связать с каким-либо патологическим процессом, говорят об идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, которая составляет около 50% всех аутоиммунных анемий.
Аутоиммунные гемолитические анемии могут быть вызваны неполными тепловыми агглютининами, полными гемолизинами и холодовыми антителами.
По клиническому течению выделяют острую и хроническую формы заболевания. При острых формах АГА у больных внезапно появляются резкая слабость, сердцебиение, одышка, лихорадка, желтуха. При хронической форме заболевания общее состояние больных изменяется мало. Слабость, одышка и сердцебиение могут отсутствовать, либо быть выражены слабо, что связано с постепенной адаптацией больного к гипоксии. У больных выявляется увеличение селезенки, реже – печени. При аутоиммунной анемии, связанной с холодовыми антителами, отмечается плохая переносимость больных холода, развитие на холоде таких симптомов, как крапивница, синдром Рейно, гемоглобинурия.
У больных АГА картина крови соответствует нормохромной или умеренно гиперхромной анемии, выявляется ретикулоцитоз и эритронормобласты в крови. Нередко наблюдается микросфероцитоз эритроцитов. Для АГА, обусловленной холодовыми антителами, характерна агглютинация эритроцитов, наблюдающаяся сразу после взятия крови и в мазке. При подогревании образца крови агглютинация исчезает. Осмотическая резистентность эритроцитов в большинстве случаев снижена, количество лейкоцитов при идиопатических формах подвержено колебаниям. В случае острого гемолитического криза встречается лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов. При хронических формах количество лейкоцитов близко к норме. Число тромбоцитов не изменено. СОЭ сильно увеличена. В костном мозге наблюдается резко выраженная гиперплазия эритроидного ростка. Также у больных отмечается увеличение содержания непрямого билирубина, повышенная экскреция стеркобилина с калом.
Диагноз аутоиммунной гемолитической анемии ставится на основании признаков повышенного гемолиза и выявления антиэритроцитарных аутоантител. Основным методом выявления антиэритроцитарных антител является прямой и непрямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса). Средством выбора при лечении аутоиммунной гемолитической анемии являются глюкокортикостероидные препараты. Обычно преднизолон назначают в дозе 40-60 мг/сутки. Если 3-х недельный курс терапии не приводит к ремиссии, то дозу препарата увеличивают вдвое. Признаками ремиссии являются увеличение содержания ретикулоцитов в крови, за которым следует повышение уровня гематокрита или по крайней мере намечается тенденция к положительной динамике. Резистентность к терапии в течение 3 недель служит плохим прогностическим признаком. Несмотря на явные признаки улучшения, прямой антиглобулиновый тест длительное время (несколько месяцев) может оставаться положительным. В качестве критерия улучшения состояния больного рекомендуется использовать непрямой антиглобулиновый тест, который чутко реагирует на эффективность проводимой терапии. В стадии клинической ремиссии суточную дозу кортикостероидов уменьшают до 5 мг/сутки. Кортикостероидные препараты проявляют малую терапевтическую эффективность при лечении анемий, вызванных холодовыми антителами.
При отсутствии стойкого эффекта от лечения кортикостероидами больным рекомендуют спленэктомию.
Иммуносупрессирующие препараты назначают, когда кортикостероидная терапия и спленэктомия оказываются безрезультатными. Высокую эффективность в лечении больных АГА выявляют 6-меркантопурин (2 мг/кг/сут) и азатиоприн (1,5-3,0 мг/кг/сут).
При гемолитических кризах, угрожающих жизни больного, показана гемотрансфузия.
Основу профилактики лечения холодовой формы аутоиммунной гемолитической анемии составляют предупреждение переохлаждений организма. При тяжелых формах течения болезни показано применение иммуносупрессирующих препаратов – циклофосфана, хлорбутина и других.
Патогенетическим фактором аутоиммунных нейтропений выступают аутоантитела, которые способны как агглютинировать, так и лизировать гранулоциты.
Среди аутоиммунных нейтропений различают симптоматические, идиопатические и лекарственные.
Лекарственные аутоиммунные нейтропении способны развиваться в отношении анальгина, амидопирина, бутадиона, сульфаниламидных, противотуберкулезных и других препаратов. При этой форме нейтропении лекарственные средства выступают в качестве гаптенов тех факторов, которые вызывают аутоиммунизацию организма и продукцию аутоантител.
Симптоматические нейтропении наблюдаются при СКВ, ревматоидном артрите, аутоиммунных заболеваниях эндокринных органов, склеродермии, дерматомиозите, нарушениях лимфомиелопоэза.
Идиопатические аутоиммунные нейтропении могут быть вызваны как антителами, направленными против зрелых гранулоцитов, так и антителами против клеток-предшественников гранулоцитов.
Аутоиммунные идиопатические нейтропении могут иметь медленное прогрессирующее или рецидивирующее течение. Нейтропении, сопровождающиеся резким уменьшением числа предшественников гранулоцитов в костном мозге, как правило, протекают тяжело и имеют неблагоприятный прогноз.
Среди осложнений нейтропений главными являются бактериальные инфекции, которые способны привести к генерализованной инфекции и летальному исходу.
Для выявления антилейкоцитарных антител используют реакцию лейкогглютинации и антителозависимый цитотоксический тест.
В лечении больных с идиопатическими нейтропениями используют:
1. Глюкокортикостероидные препараты. Они стимулируют лейкопоэз и тормозят продукцию антилейкоцитарных антител. Преднизолон обычно назначают в начальной дозе 40-100 мг/сутки, после нормализации количества лейкоцитов дозу снижают до 5-10 мг/сутки.
2. Стимуляторы лейкопоэза: лейкомакс (рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), граноцит, нейпоген, пентоксил.
3. При выраженной интоксикации проводят дезинтоксикационную терапию, используя неогемодез, 5% раствор глюкозы, изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера.
4. Для профилактики инфекционных осложнений больным назначают антибиотики. При лейкопении до 1,5?109/лантибактериальная профилактика не проводится. При количестве лейкоцитов менее 1,0?109/л (даже при отсутствии инфекции) рекомендуется назначение 2-3 антибиотиков широкого спектра действия в/м или в/в (сочетание антибиотиков цефалоспоринового ряда с аминогликозидами, возможно добавление пенициллина). При развитии инфекционного процесса антибиотики назначают в максимальных дозах. Как правило, антибиотикотерапия проводится до нормализации количества лейкоцитов. Переливание лейкоцитарной массы при идиопатической аутоиммунной гранулоцитопении не показано.
При аутоиммунной тромбоцитопении (АИТ) наблюдается разрушение тромбоцитов под влиянием аутоантител. Аутоантитела относятся к классу IgG. Основным местом их выработки является селезенка. Разрушение тромбоцитов, нагруженных аутоантителами, происходит главным образом в селезенке, в значительно меньших количествах – в печени и лимфатических узлах (макрофагами этих органов). Заболевание встречается с частотой 60 случаев на 1 млн населения. Болеют чаще женщины в возрасте до 20 лет и после 50 лет.
Заболевание может начинаться остро или исподволь, иметь постепенное развитие. Характерным клиническим проявлением АИТ, отражающим снижение количества тромбоцитов, является геморрагический диатез петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках наблюдается появление мелких безболезненных, без признаков воспаления мелкоточечных геморрагических высыпаний диаметром 1-2 сантиметра, которое легко провоцируется минимальным травмированием микрососудов – трением одежды, легкими ушибами, инъекциями. Часто у больных возникают носовые, желудочно-кишечные, маточные кровотечения, реже – легочные кровотечения, кровохарканье, гематурия. Наиболее тяжелым последствием гемморагического диатеза петехиально-пятнистого типа являются кровоизлияния в сетчатку глаз с потерей зрения и кровоизлияния в головной мозг и его оболочки. Степень выраженности геморрагического диатеза зависит от уровня тромбоцитов в крови. Нижней границей нормы тромбоцитов считается 150?109/л. Спонтанное кровотечение обычно развивается, когда количество тромбоцитов опускается ниже 50?109/л. При наличии местной или генерализованной инфекции, лихорадочных состояний тяжелое кровотечение может развиться и при более высоких цифрах их количества в крови. Вначале спонтанные кровотечения при тромбоцитопении обычно проявляются на слизистых оболочках, особенно полости рта. Часто геморрагии впервые появляются в местах сжатия или трения кожи одеждой. Появление кровоизлияний на верхней половине туловища, особенно на лице и конъюктиве, является плохим прогностическим признаком.
При АИТ в периферической крови определяется изолированное уменьшение количества тромбоцитов, а в тяжелых случаях их количество может равняться нулю. При этом у больных содержание лейкоцитов и показатели лейкоцитарной формулы не изменены. СОЭ обычно ускорена. Длительность кровотечения по Дьюке увеличена. Время свертывания крови, определяемое по Ли Уайту, остается в пределах нормы. Ретракция кровяного сгустка снижена.
Диагноз аутоиммунная тромбоцитопения ставится на основании клинических данных (геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа), показателей крови (изолированного низкого содержания тромбоцитов, длительности кровотечения по Дьюке и времени свертывания крови по Ли Уайту), наличия антитромбоцитарных антител.
Основу патогенетической терапии больных АИТ составляют глюкокортикостероидные препараты. Обычно преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг/сутки. Признаками эффективности терапии являются отсутствие появление новых геморрагических высыпаний или прекращение кровотечений. Как правило, количество тромбоцитов начинает повышаться на 5-6 день лечения. После нормализации показателей периферической крови дозу преднизолона начинают медленно снижать до полной отмены. Если больного переводят на введение преднизолона внутривенно, то его доза должна быть увеличена в три раза по сравнению с дозой, получаемой перорально. При этом следует учитывать, что, во-первых, при парентеральном введении преднизолон действует более кратковременно, чем при энтеральном приеме, а во-вторых – внутримышечные инъекции каких-либо препаратов при тромбоцитопении противопоказаны из-за высокого риска образования гематом. Если от проводимой терапии не наблюдается нужного эффекта, дозу преднизолона увеличивают в 2 раза (2 мг/кг/сутки).
При неполном или неудовлетворительном эффекте от терапии глюкокортикостероидами в течение 3-5 месяцев рассматривается вопрос о проведении спленэктомии. Спленэктомия дает стойкий положительный эффект более, чем у 70% больных АИТ. Обычно спленэктомию выполняют на фоне терапии глюкокортикостероидными препаратами. За два дня до операции дозу гормонов увеличивают в два раза. После выполнения спленэктомии уже в первые дни наблюдается увеличение содержания в крови тромбоцитов, часто даже тромбоцитоз, что является прогностически благоприятным признаком.
При невозможности выполнения спленэктомии или в случае ее неэффективности рекомендуется терапия иммуносупрессантами. Используют азатиоприн в дозе 2 мг/кг/сутки, циклофосфан по 200-400 мг в сутки в курсовой дозе 6-8 г. В ряде случаев хороший эффект наблюдается при применении винкристина в дозе 1,5 мг один раз в неделю, в течение 1,5-2 месяцев.
Симптоматическое лечение гемморагического диатеза включает в основном местные средства: гемостатическую губку, криовоздействие, электрокоагуляцию, тампоны с эпсилон-аминокапроновой кислотой. В ряде случаев можно использовать препараты, улучшающие агрегацию тромбоцитов – этамзилат или дицинон.
Трансфузия тромбоцитарной массы проводится только по строгим показаниям, таким, как угроза кровоизлияния в головной мозг или тяжелое некупируемое кровотечение.
При адекватной терапии прогноз для больных аутоиммунной тромбоцитопенией благоприятный.