Механизмы развития аутоиммунных заболеваний

      Как установлено, аутоиммунизация организма может быть результатом:

      1) Выхода в кровеносное русло секвестрированных антигенов. Известно, что эти антигены не участвуют в механизме отрицательной селекции Т- и В-лимфоцитов в тимусе и костном мозге, и к ним в ряду этих клеток не развивается толерантность. Взаимодействие иммунокомпетентных клеток с такими антигенами всегда приводит к индукции иммунного ответа с последующей иммунной реакцией на эти антигены. Примером секвестрированных антигенов являются: основной белок миелина, в норме отделенный от иммунной системы гематоэнцефалическим барьером, антигены спермиев и хрусталика глаза. Установлено, что при травмах, воспалительных заболеваниях, вирусных и бактериальных инфекциях эти антигены попадают в кровоток;

      2) Появления на клетках и тканях новых антигенных детерминант. Это может быть результатом нарушения метаболизма в тканях и клетках (дефекта синтеза макромолекул, нарушения их гидролиза в лизосомах, аномалии гликозилирования белков и др.), модификации мембран клеток под влиянием лекарственных и токсических веществ, вирусной инфекции или формирования единой антигенной детерминанты аутоантигеном с вирусным пептидом или лекарственным препаратом. Появляющиеся в процессе иммунизации антитела в силу способности к перекрестным реакциям способны атаковать нормальную ткань и индуцировать в ней воспалительно-деструктивные процессы;

      3) Молекулярной мимикрии. Установлено, что ряд вирусов и бактерий содержат антигенные детерминанты, идентичные или схожие с человеческими. Исследование около 600 вирус-специфических сывороток, способных реагировать с 11 видами вирусов, показало, что они в 3% случаев с высокой активностью вступают в реакцию с нормальными тканями человека. Эти данные подтверждают мнение о том, что молекулярная мимикрия является довольно распространенным и обычным явлением. Данные, приведенные в таблице 11-2, указывают на то, что молекулярная мимикрия существует между самыми различными инфекционными агентами и структурами организма человека. В этой связи следует помнить, что антигенные детерминанты белков (т.е. те образования, которые индуцируют иммунные реакции, и с которыми взаимодействуют продукты иммунного ответа) часто представлены несколькими (7-10) аминокислотными остатками. Роль молекулярной мимикрии в развитии аутоиммунной патологии хорошо демонстрируют следующие данные: развитие аутоиммунного энцефалита после иммунизации кроликов пептидом полимеразы вируса гепатита В, который на 60 % гомологичен пептиду основного белка миелина человека; развитие миокардита при стрептококковой инфекции, когда антистрептококковые антитела выявляют высокую реактивность к антигенам сердечной мышцы и др. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что вырабатываемые на инфекцию защитные антитела (клетки), в силу способности к перекрестному взаимодействию со сходными структурами, могут индуцировать аутоиммунные повреждения тканей.

Молекулярная мимикрия между инфекционными агентами и белками человека.

^{*- цифра указывает на позицию аминокислотных остатков в интактной молекуле белка.}

      4) Повышенной и атипичной экспрессии молекул HLA на клетках. Иммунологическое исследование инсулинзависимого сахарного диабета показало, что у индивидуумов с данной патологией бета-клетки поджелудочной железы экспрессируют с высокой плотностью, значительно большей, чем у здоровых лиц, HLA-антигены I класса, а также в большом количестве HLA-антигены II класса, которые этими клетками в норме вовсе не экспрессируются. Подобные данные были получены при изучении болезни Грейвса. У больных на железистых клетках щитовидной железы наблюдается атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса. Полагают, что атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса на бета-клетках поджелудочной железы и железистых клетках щитовидной железы и аномальное представление ими антигена являются пусковым механизмом в аутоиммунизации организма. Это мнение имеет и убедительные экспериментальные подтверждения. На трансгенных мышах показано, что индукция экспрессии молекул 2 класса ГКГ на бета-клетках поджелудочной железы приводит к развитию диабета, который сопровождается картиной лимфоцитарной инфильтрации островков Лангерганса. Повышенная, атипичная экспрессия HLA-антигенов II класса на клетках, которые в норме его не экспрессируют, может быть индуцирована веществами как микробной природы, так и эндогенного происхождения. В экспериментах ин витро показано, что под влиянием ИНФ-гамма происходит экспрессия HLA-антигенов II класса на различного рода клетках: эпителиоцитах кишечника, бета-клетках поджелудоч-ной железы, железистых клетках щитовидной железы, гепатоцитах, клетках почки. Примечателен факт, что у больных системной красной волчанкой в период активного течения болезни в сыворотке наблюдается повышенный уровень ИНФ-гамма. Известно, что индукторами этого цитокина способны выступать инфекции, воспалительный процесс, травмы. Важным свойством ИНФ-гамма является его способность индуцировать продукцию ряда цитокинов, включая ИЛ-1. В развитии аутоиммунных реакций, как следует из ряда работ, этот интерлейкин способен выступать в качестве костимулятора активации клонов аутореактивных Т-лимфоцитов.

      5) Поликлональной активации В-лимфоцитов.

      Известно, что поликлональная В-клеточная активация способна приводить к выработке антител разной специфичности. В случае активации клонов аутореактивных В-лимфоцитов с помощью этого механизма появляющиеся аутоантитела, как полагают, способны выступать пусковым фактором заболевания. Свойствами поликлональных активаторов обладают многие вирусы (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус кори), бактерии (грамоотрицательные) и их компоненты (токсины, ДНК, протеолитические ферменты). В связи с этим следует заметить, что системные аутоиммунные заболевания всегда сопровождаются продукцией аутоантител самой разной специфичности: антинуклеарных, анти-ДНК, антител к коллагену, эластину, к Т- и В-лимфоцитам, тромбоцитам, эритроцитам и др.

      Важно подчеркнуть, что накопленный к настоящему времени клинический и экспериментальный материал свидетельствует о многофакторности этиологии аутоиммунных заболеваний. Также следует добавить, что согласно современным данным, существует генетическая детерминированность их развития. Как установлено, предрасположенность к аутоиммунопатологии контролируется несколькими генами, часть из которых расположена в главном комплексе гистосовместимости. Доказано, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируется с наличием в HLA-фенотипе следующих антигенов: DR2, DR3, DR4, DR5. Ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит Хашимото – c HLA-DR5, рассеянный множественный склероз – c HLA-DR2, системная красная волчанка – с HLA-DR3. Аутоиммунные заболевания развиваются намного чаще у женщин, чем у мужчин.

      Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в основе развития аутоиммунных заболеваний лежат те же механизмы, которые иммунная система использует в защите организма от экзогенной интервенции – антитела, цитотоксические Т-лимфоциты. В эксперименте установлено, что ведущую роль в формировании аутоиммунных процессов играют Т-лимфоциты хелперы (CD4⁺-клетки). На модели экспериментального аутоиммунного энцефалита, тиреоидита и артрита установлено, что эти заболевания могут быть перенесены от больных здоровым животным с помощью сенсибилизированных Т-хелперов, а также подавлены путем введения животным анти-CD4⁺-антител, которые элиминируют или подавляют активность Т-лимфоцитов хелперов. Результаты, полученные при изучении экспериментального энцефалита, указывают на то, что в развитии аутоиммунных заболеваний существенная роль принадлежит количественному соотношению Тн1- и Тн2-клеток: Тн1-клетки способствуют развитию процесса, а Тн2-клетки, напротив, блокируют его.

      Основные пути развития аутоиммунных реакций приведены на рисунке 11-4. В случае развития клеточной иммунной реакции из наивных Т-цитотоксических клеток при помощи Тн-клеток формируются эффекторные аутореактивные Т-киллеры. Сенсибилизация наивных Т-цитотоксических лимфоцитов происходит при взаимодействии их с аутоантигеном, презентированным либо самими клетками-мишенями, либо антигенпредстав-ляющими клетками в комплексе с молекулами ГКГ I класса. Сформированные Т-киллеры при встрече с клетками, несущими этот аутоантиген (клетками-мишенями), с помощью специфического рецептора вступают во взаимодействие с ними и через продукцию перфоринов вызывают их лизис. Гибель клеток-мишеней может также быть индуцирована при помощи фрагментинов и Fas-лиганд. В этом случае гибель клеток развивается через апоптоз. Такой механизм развития аутоиммунной патологии характерен для инсулинзависимого сахарного диабета, множественного рассеянного склероза.

      В случае развития гуморальной иммунной реакции на аутоантиген из В-лимфоцитов, при помощи Т-лимфоцитов или без их участия, формируются плазматические клетки. Продуцируемые ими аутоантитела способны оказывать следующие эффекты:

       1) лизировать клетки, несущие специфический аутоантиген (с привлечением в процесс системы комплемента). (Такой механизм лежит в основе развития аутоиммунной гемолитической анемии, синдрома Гудпасчера и других заболеваний);

      2) оказывать стимулирующий эффект при взаимодействии с соответствующей антигенной структурой. (Такой результат наблюдается при болезни Грейвса. Вырабатываемые аутоантитела к тиреотропному рецептору тиреоидных клеток, взаимодействуя с ним, вызывают нерегулируемую гиперактивацию щитовидной железы, что и приводит к развитию тиреотоксикоза);

      3) оказывать блокирующее действие. (Такой эффект лежит в основе тяжелой миастении. Вырабатываемые при этом заболевании аутоантитела подавляют работу ацетилхолиновых рецепторов нервно-мышечных синапсов, а также вызывают их деградацию, что и служит причиной развития заболевания);

      4) формировать иммунные комплексы, взаимодействуя с растворимыми антигенами. (Токсическое действие иммунных комплексов лежит в основе развития таких заболеваний, как постстрептококковый гломерулонефрит, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка). Тканеповреждающее действие иммунных комплексов заключается в их способности активировать систему комплемента, концентрировать в месте их отложения гранулоциты и моноциты, а также активировать эти клетки. Активация гранулоцитов и моноцитов приводит к продукции в окружающие ткани протеолитических ферментов и поликатионных белков, которые вместе с активированными компонентами комплемента (МАК, С3а, С5а) и вызывают воспалительно-дистрофические процессы в тканях.

Диагностика аутоиммунных заболеваний

      В основе диагностики аутоиммунных заболеваний лежит клиническая картина и данные лабораторных исследований.

      Лабораторными данными, указывающими на наличие аутоиммунного процесса служат:

      Наличие в сыворотке специфических аутоантител;

      Наличие в крови сенсибилизированных Т-лимфоцитов;

      Повышенное содержание в сыворотке иммунных комплексов или наличие их в тканях;

      Лимфоцитарная инфильтрация ткани. Косвенными показателями заболевания являются:

      Нарушения в популяционном и субпопуляционном составе лимфоидных клеток (повышенное содержание CD4⁺-клеток, В-лимфоцитов);

      Повышение уровня гамма-глобулинов и/или IgG;

      Снижение уровня С3 и С4 компонентов комплемента;

      Наличие в сыворотке аутоантител разной специфичности.

      Основные методы диагностики аутоиммунных заболеваний суммированы в таблице.

Диагностические тесты, используемые для выявления аутоиммунных заболеваний.

Лечение аутоиммунных заболеваний

      До настоящего времени специфической патогенетической терапии аутоиммунных заболеваний не разработано. Их лечение, в идеале, должно строиться на специфическом блокировании начальных этапов аутоиммунного процесса, при этом не затрагивая общей иммунореактивности организма. Однако, современная терапия не соответствует этим требованиям, она, в лучшем случае, направлена на конечные этапы патогенетического процесса, лишь ослабляет проявления заболевания, редуцирует некоторые их симптомы.

      Методы современной терапии включают:

      1. Регуляцию метаболических процессов в тканях. С этой целью при инсулин-зависимом сахарном диабете назначают инсулин, при пернициозной анемии – витамин В₁₂.

      2. Подавление воспалительной и иммунной реакции в тканях и органах. При ревматоидном артрите, СКВ, гломерулонефрите и др. применяют нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, иммунодепрессанты (циклоспорин-А, FK-506). Такое лечение приводит к подавлению воспаления и неспецифической супрессии иммунной системы, в отношении как патологических аутоиммунных процессов, так и защитных иммунных реакций. Следует заметить, что угнетение общей иммунореактивности организма повышает риск развития инфекционных заболеваний и онкопатологии.

      3. Замена плазмы. Плазмоферез оказывает кратковременное улучшение при таких заболеваниях, как тяжелая миастения, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, постстрептококковый гломерулонефрит.

      Разработка новых методов лечения аутоиммунных заболеваний ведется по следующим направлениям:

      1. Создание Т-клеточной вакцины.

      В экспериментах на животных с аутоиммунным энцефалитом было замечено, что введение 10⁴ клонированных Т-клеток, специфичных к основному белку миелина, существенно снижает все симптомы заболевания и генерирует резистентность к повторному его индуцированию. Полагают, что введенные аутореактивные Т-лимфоциты активируют регуляторные супрессорные Т-клетки, которые и подавляют развитие аутоиммунных реакций.

      2. Создание антительной вакцины. При этом преследуется цель путем введения аутоантител вызвать индукцию в организме антиидиотипических антител, способных блокировать биологические эффекты аутоантител.

      3. Применение моноклональных антител, специфичных к аутореактивным Т- и В-лимфоцитам, способных подавлять активность этих клеток или элиминировать их из организма.

      4. Создание толерантности путем введения антигена per os. В экспериментах на мышах было замечено, что если животным с пищей вводить основной белок миелина, то последующие инъекции этого вещества не способны индуцировать аутоиммунный энцефалит. Следует заметить, что проведенные клинические исследования на людях по индукции оральной толерантности не были столь убедительными.

      Заключая, можно с уверенностью сказать, что аутоиммунные заболевания остаются одной из самых сложных проблем иммунологии и всей медицинской науки.

      Клиника, диагностика, лечение наиболее часто встречаемых аутоиммунных заболеваний приведены ниже.