Аутоиммунные заболевания

      В начале XX столетия Пауль Эрлих впервые обнаружил, что организм способен развивать иммунные реакции не только против чужеродных патогенов, но и против собственных тканей. Эту способность к аутоиммунным реакциям П.Эрлих обозначил термином «ужасный аутотоксикоз» (“horror autotoxicus”).

      В 60-е годы XX столетия было принято, что все аутореактивные лимфоциты в процессе своего развития в тимусе и костном мозге подвергаются элиминации, а нарушение этого механизма и является причиной аутоиммунных реакций.

      В конце 70-х годов XX столетия были получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что не все аутореактивные лимфоциты подвергаются отрицательной селекции в процессе своего развития. Сохранившиеся клетки, в условиях нормального функционирования организма, сдерживаются от аутоатаки механизмами иммунорегуляции. Поломка этих механизмов, полагают, и приводит к активации молчащих клонов Т- и В- лимфоцитов, и, как следствие, – к развитию аутоиммунных реакций и заболеваний.

      В основе развития и поддержания естественной иммунологической толерантности лежат механизмы:

      1) клональной делеции,

      2) клональной анергии,

      3) активной Т-клеточной супрессии иммунного ответа.

      Под клональной делецией понимают процесс элиминации клонов аутореактивных клеток, под клональной анергией – состояние функциональной ареактивности отдельных клонов лимфоцитов на специфические антигены (при этом лимфоциты либо вовсе теряют свои специфические антигенраспознающие рецепторы, либо становятся неактивными).

      Клональная делеция и клональная анергия развиваются в ряду Т-клеток (Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток) и В-клеток, в процессе их созревания в тимусе и костном мозге, в результате взаимодействия незрелых клеточных форм с собственными антигенами.

      В основе этих феноменов (клональной делеции и клональной анергии) лежит механизм отрицательной селекции клеток, согласно которому односигнальная активация лимфоцитов через антигенспецифический рецептор индуцирует в клетках апоптоз или потерю их иммуноглобулиновых молекул. В соответствии с гипотезой Bretscher, Cohn, формирование функционально активных Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток и В-лимфоцитов, способных к развитию и реализации иммунных реакций, требует двусигнальной стимуляции – одного активирующего сигнала от антигена через антигенраспознающий рецептор, другого – от антигенпрезентирующих клеток (для Т-хелперов) или от Т-хелперов (для В-лимфоцитов и наивных Т-цитотоксических лимфоцитов).

      Таким образом, в результате реализации этих двух механизмов (клональной делеции и клональной анергии) организм избавляется от аутореактивных клонов лимфоцитов, способных развивать иммунные реакции против собственных тканей. Вместе с тем ряду аутореактивных Т- и В-лимфоцитов с низкоаффинными рецепторами в процессе своего развития удается избежать отрицательной селекции. Функциональная активность таких категорий клеток сдерживается механизмами активной клеточной супрессии (Рис. 11-3).

      Кроме того, на периферии дополнительным фактором, контролирующим развитие аутоиммунных реакций, выступают костимулирующие сигналы со стороны антиген-презентирующих клеток Т-хелперов, без которых невозможна трансформация наивных Т-цитотоксических клеток и В-лимфоцитов в эффекторные единицы (Т-киллеры и плазматические клетки). Известно, что специфическое взаимодействие Т-клеток с клетками, экспрессирующими аутоантигены в отсутствие костимулирующего лиганда, который экспрессируется на АПК, главным образом, под воздействием инфекционных антигенов (углеводов, липополисахаридов), не приводит к их активации и формированию эффекторных Т-клеток.

      Состояние естественной иммунологической толерантности сохраняется в течение всей жизни. Срыв толерантности к тому или иному собственному антигену приводит к развитию аутоиммунных процессов или аутоиммунному заболеванию.

      Известно, что аутоиммунные реакции могут развиваться под влиянием самых разнообразных факторов. Они могут быть основой развития аутоиммунных заболеваний, а также выступать как сопутствующий процесс при многих неаутоиммунных заболеваниях. В последнем случае аутоиммунные реакции могут быть как полезными, так и вредными для организма. Во-первых, они способны выступать как защитный фактор и быть направлены на элиминацию из организма измененных, функционально неактивных или токсичных макромолекул, способных нарушать нормальное течение обменных и физиологических процессов в тканях и органах. В этом случае они выступают как важный механизм поддержания тканевого гомеостаза. Известно, что в норме у здоровых лиц выявляются в незначительных количествах аутоантитела к различным тканям, которые, как установлено, участвуют в физиологических процессах организма. Их наличие не связано и не приводит к развитию иммунопатологических реакций.

      Во-вторых, аутоиммунные реакции при неаутоиммунных заболеваниях способны выступать как фактор агрессии против собственных тканей и вызывать их деструкцию. В этом случае они придают заболеванию более тяжелый характер течения и торпидность к традиционному лечению. Например, такие процессы наблюдаются при калькулезном холецистите, хроническом панкреатите, хронических отитах, увеитах, эндометриозе, инфаркте миокарда, артрозах и многих других заболеваниях.

      Главными индуктивными факторами развития аутоиммунных процессов при неаутоиммунных заболеваниях выступают факторы воспаления, которые способны модифицировать макромолекулы и изменять их антигенный спектр, повышать экспресию молекул HLA I и II классов на клетках, вовлеченных в воспалительный процесс, и деструктивно-дистрофические процессы, сопровождающиеся гибелью клеток и нарушением метаболизма тканей. Развивающиеся в этих условиях аутоиммунные реакции, как правило, нормальные по своей сути, т.к. являются закономерным ответом организма на изменение антигенного тканевого гомеостаза. При ряде заболеваний, в силу особенностей их течения, эти реакции приобретают патологические черты из-за чрезмерной их активации и способности вырабатываемых защитных антител и клеток вступать в перекрестные реакции с нормальными тканями. Такая потенциальная возможность всегда существует, так как антигенный спектр нормальных тканей часто близок патологически изменным тканям, а иммунные взаимодействия (антител и клеток с антигеном) не обладают абсолютной специфичностью.

Аутоиммунные заболевания, определение, классификация

      При аутоиммунных заболеваниях аутоиммунные реакции являются тем фактором, который вызывает заболевание и патологический процесс в тканях. При аутоиммунных заболеваниях этиопатогенетическими факторами способны выступать: антитела, иммунные комплексы, цитотоксические Т-лимфоциты. Таким образом, аутоиммунные заболевания – это заболевания, в основе развития которых лежит иммунная реакция организма на собственные ткани.

      Полагают, что в основе их развития лежат расстройства механизмов иммунорегуляции и гиперреактивность организма.

      Аутоиммунные заболевания поражают 5-7 % населения Земли. Их можно разделить на 2 группы: органоспецифические и системные заболевания. При органоспецифических болезнях аутоантитела и аутореактивные лимфоциты направлены против одного органа и только в нем индуцируют иммунно-патологические реакции. К этой группе относятся:

      - Аутоиммунный тиреоидит (Хашимото)

      - Болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб)

      - Атрофический гастрит

      -Болезнь Аддисона

      -Иммунное бесплодие

      -Инсулинзависимый сахарный диабет

      - Фактогенный увеит

      - Интерстициальный неврит

      - Аутоиммунная гемолитическая анемия

      - Синдром Гудпасчера

      - Идиопатическая тромбоцитопения

      - Тяжелая миастения

      - Пернициозная анемия

      - Постстрептококковый гломерулонефрит

      - Аутоиммунная тромбоцитопения

      - Аутоиммунная нейтропения

      - Неспецифический язвенный колит

      - Болезнь Крона

      При системных аутоиммунных заболеваниях вырабатываемые аутоантитела и аутореактивные Т-лимфоциты реагируют с широким спектром антигенов, представленных на разных клетках и тканях. Эта группа заболеваний ярко подчеркивает то, что в основе развития аутоиммунных процессов лежат дефекты в процессах иммунорегуляции и гиперреактивность организма.

      К этой группе относятся:

      - Анкилозирующий спондилит

      - Рассеянный множественный склероз

      - Ревматоидный артрит

      - Системная красная волчанка

      - Склеродермия

      - Синдром Шегрена

      - Дерматополимиозит

      - Смешанные болезни соединительной ткани Нередко у одного и того же больного развивается несколько форм аутоиммунных заболеваний. Системные аутоиммунные заболевания чаще возникают в зрелом возрасте. Аутоиммунные заболевания чаще развиваются у женщин, чем у мужчин.

      Аутоантигены, которые способны вызывать аутоиммунизацию организма, суммированы в таблице

Аутоантигены, индуцирующие иммунный ответ

       В продолжение таблицы следует добавить, что к настоящему времени разработаны экспериментальные модели многих аутоиммунных заболеваний. Так, на кроликах путем иммунизации ацетилхолиновыми рецепторами получена тяжелая миастения; у мышей путем введения основного белка миелина – аутоиммунный энцефалит; при инъекции тироглобулина – аутоиммунный тиреоидит; при введении микобактерий туберкулеза в адъюванте Фрейнда – аутоиммунный артрит. Все эти заболевания могут быть перенесены с помощью сенсибилизированных лимфоцитов от больных здоровым животным, что подтверждает их аутоиммунную природу.

Аутоиммунные заболевания у мужчин и женщин

      Установлено, что женщины в большей мере, чем мужчины, подвержены аутоиммунным заболеваниям. Так, заболеваемость среди женщин множественным склерозом, ревматоидным артритом в 3 раза, системной красной волчанкой в 9 раз выше, чем мужчин. Замечено также, что некоторые аутоиммунные заболевания у женщин протекают тяжелее, чем у мужчин. Причины такой закономерности до настоящего времени полностью не установлены. Факторами, способствующими повышенной заболеваемости женщин аутоиммунной патологией, по мнению многих исследователей, способны выступать:

      1) Сила иммунной реакции на антигены. Существующие факты указывают на то, что женский организм обладает более интенсивным иммунным ответом, чем мужской. У женщин на ряд антигенов продуцируются более высокие титры антител, чем у мужчин, у них в крови также определяются более высокое количество CD4⁺- клеток, а также концентрации сывороточного IgM.

      Изучение этого вопроса на животных выявило следующие особенности в зависимости от пола. Было установлено, что мыши-самки более устойчивы ко многим вирусным инфекциям, чем самцы. Это наблюдается в отношении вируса Коксаки В-3, вируса простого герпеса, вируса везикулярного стоматита, вируса энцефалита Тейлера. Полученные результаты связывают с тем, что у самок иммунный ответ развивается с преобладанием реакций Тн1-клеток, а у самцов – Тн2-клеток.

      2) Различия в гормональном статусе особей. Это хорошо продемонстрировано на мышах. Показано, что гормональный статус оказывает заметное влияние на характер иммунореактивности организма. Известно, что мыши-самцы более восприимчивы к инфицированию вирусом Коксаки В-3, чем самки. Введение самкам тестостерона повышало их чувствительность к этому вирусу. И, напротив, введение эстрадиола самцам приводило к снижению их восприимчивости к инфицированию вирусом Коксаки В-3. В других исследованиях установлено, что эстроген стимулирует продукцию аутоантител у мышей с системной красной волчанкой, а введение антиэстрогенных веществ подавляет этот процесс. Показано, что путем введения тестостерона удается достичь существенного снижения аутоиммунных процессов у самок с индуцированным аутоиммунным энцефалитом, генетически детерминированным спонтанным диабетом, системной красной волчанкой, а кастрация самцов повышает их поражаемость этими заболеваниями. Кроме половых гормонов (эстрогена, прогестерона, тестостерона) регуляторное влияние на иммунные реакции оказывают и другие гормоны. Так, установлено, что пролактин оказывает стимулирующее влияние на иммунный ответ, а удаление передней доли гипофиза (где он вырабатывается) приводит к развитию сильной иммунодепрессии, которая может быть купирована инъекциями экзогенного пролактина. Ко многим гормонам на Т- и В-лимфоцитах обнаружены рецепторы, через которые возможна модификация их функциональной активности. Все эти данные указывают на то, что эндокринная система играет важную роль в иммунных процессах, а как известно, эндокринный статус женщин и мужчин существенно различается.