6. В настоящее время в белорусской популяции саркоидоз органов дыхания в 80,2% случаев характеризуется мало- и бессимптомным течением. По сравнению с периодом 1996-2004 гг. доля пациентов с бессимптомным течением заболевания уменьшилась на 9,4% (ч2=4,210; р=0,040). По мере увеличения стадии саркоидоза от I к IV уменьшается число неспецифических симптомов, но повышается частота респираторных симптомов (одышка -
7. в 21,6 раза; ч2=86,025; p=0,000) на фоне роста функциональных нарушений рестриктивного характера (снижение ЖЕЛ на 36,8%; p<0,01). Использование компьютерной томографии позволило в 23,0% случаев визуализировать диссеминацию в легких, находящуюся за пределами диагностических возможностей рентгенографии (ч2=9,165; р=0,002), что изменило структуру рентгенологических стадий: в 1996-2004 гг. наиболее часто встречалась
8. I стадия (44,26%), а в 2005-2015 гг. преобладающей стала II стадия (76%) саркоидоза. Проведенный анализ показал, что саркоидоз не сопровождается признаками истинного иммунодефицита по Т-клеточному типу. У пациентов
9. с саркоидозом в 2 раза чаще, чем при туберкулезе легких обнаруживались антитела к хламидийному антигену, но корреляции между характером течения саркоидоза и наличием антител не было выявлено [1, 12, 22, 27, 32, 34, 53, 54, 72, 98, 124, 130].
10. Выявлено, что реактивации саркоидоза наблюдались в 37,3±4,5% случаев, причем на частоту обострений влияло распространение процесса на паренхиму легких (ч2=6,471; p=0,011) и использование в лечении системных глюкокортикоидов (ч2=5,514; p=0,019), а малосимптомное течение может рассматриваться как достоверный суррогатный предиктор рецидивирования (ч2=36,369; p=0,000; ОР - 14,3647±1,005). 92% реактиваций саркоидоза наблюдается в течение первых 5 лет после диагностики с максимумом в конце 1-го - начале 2-го года (58% случаев). Число реактиваций саркоидоза за последние 10 лет в Республике Беларусь снизилось на 52,9% (ч2=27,785; p=0,000) преимущественно за счет обострений (ч2=18,581; p=0,000), что подтверждает эффективность внедрения предложенных лечебно-реабилитационных мероприятий [15, 27, 30, 32, 62, 63].
11. В Республике Беларусь внелегочные проявления саркоидоза диагностируются в 15,7% случаев, среди которых преобладают (84%) поражения кожи и периферических лимфатических узлов, в то время как поражение саркоидозом нервной системы, сердца, почек, мышц, костей выявляется чрезвычайно редко. Включение в протокол обследований ультразвукового исследования органов брюшной полости и щитовидной железы, оценки уровня кальция в крови, рентгенографии кистей
12. и консультаций врачей-специалистов позволило повысить частоту диагностики внелегочных проявлений саркоидоза в 1,5 раза, то есть до 27,9% случаев. Внелегочный саркоидоз характеризуется склонностью к рецидивам (ч2=17,389; р=0,000), более частому прогрессирующему течению (ч2=6,946; р=0,008), редкому развитию синдрома Лефгрена (ч2=6,703; р=0,010). У пациентов
13. с морфологически подтвержденным саркоидозом наличие нарушений проводимости (p=0,005) и желудочковой экстрасистолии (p=0,014) (при исключении других кардиологических заболеваний) указывает на высокую вероятность поражения сердца и может использоваться в качестве диагностического критерия скрининга саркоидоза сердца. Методика скрининга поражения сердца при саркоидозе с использованием простых и доступных методов (ЭКГ и Эхо-КГ) позволяет существенно ограничить круг пациентов, которым необходимо назначение сложных и дорогостоящих диагностических методик [22, 34, 37, 61, 65, 67, 68, 69].
14. Показано, что в условиях высокой инфицированности населения Республики Беларусь микобактериями туберкулеза отрицательный результат пробы Манту имеет высокую диагностическую чувствительность (ДЧ) - 96,43% и предсказательную ценность (ПЦ) отрицательного теста (90,00%) для диагностики саркоидоза; не зависит от формы заболевания и проведения ревакцинации вакциной БЦЖ. Диаскинтест не обладает значимостью при диагностике саркоидоза, но важен для дифференциальной диагностики
15. с туберкулезом. Установлено, что уровень ОЛФ в БАЛЖ и ИМ снижен (44,94,1 мкмР/л и 104,314,9 мкмольР/л, p<0,05), особенно при наличии функциональных нарушений (p<0,05) и не зависит от формы процесса. Низкий уровень ОЛФ в ИМ (<90,5 мкмоль Р/л) в сочетании с длиной дистанции
16. в 6-минутном тесте с ходьбой <425 м является новым неинвазивным способом прогнозирования неблагоприятного течения саркоидоза (ДЧ, ДС и ПЦ
17. в пределах от 85,71% до 80,00%), не уступая прогностическому критерию определения ОЛФ в БАЛЖ. Содержание ФНО- в БАЛЖ и ИМ коррелирует между собой (r=0,81; p<0,01), не зависит от формы и распространенности саркоидоза, а определяется активностью гранулематозного процесса. Уровень ФНО- в индуцированной мокроте выше 70,0 нг/мл (ДЧ - 88,24%; ДС - 100,00%; ПЦ положительного и отрицательного теста - 100,00% и 60,00% соответственно), не зависит от стадии и распространенности саркоидоза
18. и является новым неинвазивным суррогатным биомаркером активности саркоидоза [3, 5, 6, 18, 20, 26, 31, 38, 41, 59, 64, 66-69, 74, 79-84, 87-90, 94-96, 99, 100, 102, 104-108, 119, 120, 132, 134, 138, 140, 141, 143, 146, 149, 151].
19. Показано, что у пациентов с саркоидозом, не принимавших системные глюкокортикоиды, наблюдается дефицит костной массы (13,65-17,07%, p<0,05). Степень снижения плотности костной ткани не зависит от пола пациента и повышается пропорционально снижению ЖЕЛ (r=0,75) и росту уровней ФНО- (r= -0,640) и ИЛ-6 (r= -0,631) в БАЛЖ. Выявлены новые ранние факторы риска остеопороза у пациентов с саркоидозом - уровень
20. ФНО- в БАЛЖ?2,4 мкг/л, ИЛ-6?30,0 мкг/л, уровень ЖЕЛ?70%, при наличии которых вне зависимости от полового признака целесообразно проводить мониторирование минеральной плотности костной ткани. Применение системных глюкокортикоидов при саркоидозе потенцирует негативное влияние самого заболевания на уровень минерализации костей: МПКТ губчатого вещества костей у лечившихся ими в 1,4 раза ниже, чем у пациентов, лечившихся другими методами [12, 19, 33, 46, 77, 101, 103, 126, 128, 129, 137].
21. Разработан алгоритм диагностики саркоидоза с включением
22. в программу обследования новых критериев прогнозирования (уровень ОЛФ
23. в ИМ<90,5 мкмоль Р/л) в сочетании с длиной дистанции в 6-минутном тесте
24. с ходьбой<425 м) и активности заболевания (уровень ФНО- в ИМ>70 нг/мл),
25. а также изменения объема и последовательности диагностических процедур. Внедрение алгоритма в клиническую практику способствовало улучшению диагностики заболевания, в том числе в сочетании с внелегочными проявлениями, в 3,3 раза (ч2=18,286; р=0,000) и морфологической верификации саркоидоза в 1,9 раза (ч2=40,897; р=0,000) за период с 2005 по 2015 гг. [20, 26, 29, 37, 59, 149].
26. Биомаркер активности гранулематозного процесса при саркоидозе (уровень ФНО- в ИМ>70 нг/мл) является объективным критерием назначения ингибиторов ФНО- (ч2=15,322; p=0,000). Использование пентоксифиллина оптимизирует лечение пациентов с саркоидозом различной степени тяжести: его эффективность на 56,2% выше, чем у антиоксидантов (p=0,000), а сочетание пентоксифиллина с системными глюкокортикоидами при лечении тяжелых форм саркоидоза на 27% эффективнее, чем монотерапия сГК (p=0,019) на фоне отсутствия статистически значимого увеличения частоты побочных эффектов (ч2=0,012; p=0,912). Новая терапевтическая тактика объективизирует показания к назначению лекарственных средств, позволяет повысить эффективность лечения и снизить число рецидивов за счет использования при легких формах саркоидоза пентоксифиллина вместо глюкокортикоидов (ч2= 27,785; p=0,000) [7, 14, 17, 24, 28, 31, 35, 38, 49, 55, 60, 71, 73, 74, 118, 125, 127, 131, 133, 150].
27. Разработана методика сочетанного использования амброксола в дозе 90-180 мг/сутки перорально и миллиметроволновой терапии, которая усиливает терапевтическое действие каждого из компонентов за счет эффекта синергизма и превышает эффективность их раздельного использования. Применение методики способствовало уменьшению респираторных симптомов у пациентов с различной степенью тяжести заболевания (p=0,045 и p=0,007), приросту показателей бронхиальной проходимости (p=0,039 и p=0,016), а также нормализации показателей перекисного окисления липидов, иммунного статуса и фосфолипидного состава БАЛЖ (p<0,001). Методика показана пациентам
28. с наличием бронхообструктивного синдрома, снижением уровня фосфолипидов, с иммунологическими нарушениями и дисбалансом системы перекисного окисления липидов. Разработана методика двуцветной магнитолазеротерапии, заключающаяся в воздействии на рефлексогенные зоны грудной клетки коллимированного лазерного излучения разной длины волны
29. и постоянного магнитного поля. Применение методики способствует повышению эффективности медикаментозной терапии: более быстрому купированию неспецифических симптомов по сравнению с группой контроля (продолжительность суставного синдрома - в среднем на 7,3 суток, p<0,05; общая слабость - на 9,9 суток, p<0,05), более высокому приросту ОФВ1 (16,3±1,1 по сравнению с 6,5±0,7%, p<0,05), МОС25 (14,9±1,1 по сравнению с 6,1±0,8%, p<0,05), МОС50 (13,7±0,9 по сравнению с 5,3±0,6%, p<0,05); нормализации процессов перекисного окисления липидов (повышение уровня токоферола на 30%, ретинола - на 44%, снижение содержания шиффовых оснований на 36%, p<0,05) [1, 2, 4, 16, 21, 39, 40, 42, 51, 52, 86, 92, 93, 97, 109, 114, 115, 122, 123, 136, 142, 144, 145, 148].
30. Впервые разработаны методологические подходы к проведению медицинской реабилитации пациентов с саркоидозом на разных этапах оказания медицинской помощи: составлены типовые программы реабилитации, определены методы экспертно-реабилитационной диагностики, мероприятия медицинской реабилитации и последовательность отдельных этапов реабилитационного процесса с оценкой эффективности в соответствии
31. с разработанными критериями. Качество жизни пациентов с саркоидозом снижено в различных аспектах жизнедеятельности (p<0,01 по сравнению
32. с контрольной группой) и ассоциировано с клинико-функциональными параметрами. Наиболее сильное снижение качества жизни наблюдалось по шкале эмоций (52,7±4,9%; p<0,01), что доказывает необходимость психологической реабилитации. Разработан комплекс критериев оценки реабилитационного потенциала, необходимый для составления оптимальной индивидуальной программы реабилитации пациентов с саркоидозом. Показано, что использование разработанной программы позволяет реализовать эффективный процесс медицинской реабилитации: отмечается достоверный прирост показателей ФВД (ОФВ1 - на 29,2%, МОС50 - на 23,7%; p<0,05), повышается толерантность к физической нагрузке (на 20,2% по тесту
33. с 6-минутной ходьбой, p<0,05), устойчивость к кислородной недостаточности (на 31,0% по пробе Штанге, p<0,05), улучшается общее физическое состояние
34. и работоспособность (на 14,7-27,4% в различных пробах), снижаются суммарная частота дыхательной недостаточности (на 50,0%; ч2=5,560; р=0,018), дыхательной недостаточности II степени (на 69,0%; ч2=4,239; р=0,040), степень ограничения жизнедеятельности (у 26,3% пациентов), частота реактиваций
35. (в 2,04 раза; ч2=4,121; p=0,042), а также повышается качество жизни пациентов (на 29,2%; p<0,05). Общий коэффициент эффективности медицинской реабилитации составил 0,78 [8, 23, 25, 36, 43, 45, 50, 57, 58, 70, 110, 111,
36. 117, 121].
Рекомендации по практическому использованию результатов
1. Для диагностики саркоидоза целесообразно выполнять внутрикожную туберкулиновую пробу Манту (отрицательный результат теста при саркоидозе - 77% случаев, а у взрослых здоровых лиц - 10% случаев), а при необходимости дифференциальной диагностики с туберкулезом - дополнительно диаскинтест [64, 66].
2. В начале 2-го года после установления диагноза саркоидоза, когда отмечается максимальное число реактиваций, необходимо проводить полное повторное клинико-функциональное и рентгенологическое обследование пациентов [30].
3. Диагностику саркоидоза рекомендуется проводить пошагово согласно разработанному алгоритму, который предполагает морфологическую верификацию диагноза с оценкой активности заболевания, определение прогноза и выявление внелегочных локализаций саркоидоза [20, 26, 29, 37, 59].
4. Уровень ОЛФ сурфактанта в ИМ целесообразно использовать в качестве лабораторного критерия прогноза саркоидоза в соответствии
с инструкцией по применению «Клиническое значение определения общих фосфолипидов сурфактанта в индуцированной мокроте при саркоидозе органов дыхания», утвержденной Министерством здравоохранения Республики Беларусь от 21.06.2005 г., рег. №107-1104 [129].
5. Содержание цитокина ФНО-б в ИМ следует рассматривать в качестве нового критерия активности саркоидоза органов дыхания в соответствии
с инструкцией по применению «Метод определения активности саркоидоза», утвержденной Министерством здравоохранения Республики Беларусь от 11.07.2014 г., рег. №058-0614 [26, 31, 38, 129].
6. При бессимптомном или легком течении саркоидоза с отсутствием нарушений ФВД и внелегочных проявлений кортикостероиды в качестве стартовой терапии не показаны. Целесообразно использовать пентоксифиллин в соответствии с инструкцией по применению «Оптимизация лечения больных саркоидозом с использованием кортикостероидов», утвержденной Министерством здравоохранения Республики Беларусь 22.02.2006 г., рег. №88-0905. В качестве критерия назначения препаратов с анти ФНО-б эффектами рекомендуется уровень ФНО-б в ИМ выше 70,0 нг/мл [35, 130].
7. Для повышения эффективности медикаментозной терапии саркоидоза рекомендуется использование физиотерапевтических методов (инструкция по применению «Сочетанное применение амброксола и миллиметровой терапии в лечении и реабилитации больных саркоидозом органов дыхания», утвержденная Министерством здравоохранения Республики Беларусь 06.08.2004, рег. №21-0304 [128]).