6. Разработана тактика медикаментозного лечения пациентов
7. с саркоидозом органов дыхания, предполагающая использование (при наличии признаков активности) в качестве стартовой терапии легких форм саркоидоза ингибитора фактора некроза опухоли альфа - пентоксифиллина, что позволяет достичь клинического эффекта без применения глюкокортикоидов. Разработанные и апробированные методы сочетанного использования амброксола и миллиметроволновой терапии, а также двуцветной магнитолазеротерапии способствуют улучшению функции внешнего дыхания.
8. Разработана программа медицинской реабилитации пациентов
9. с саркоидозом органов дыхания, основанная на дифференцированном подходе
10. в соответствии с функциональным классом и реабилитационным потенциалом, что позволяет снизить частоту обострений (в 2,04 раза), повысить функциональные возможности легких, толерантность к физической нагрузке (на 20,2%) и качество жизни пациентов (на 29,2%).
Личный вклад соискателя учёной степени
Соискателем совместно с научным консультантом определена тема диссертации, поставлены цели и задачи, определены пути их достижения. Диссертантом лично выделены этапы работы и определен дизайн исследований. Все основные научные результаты диссертационной работы получены автором лично. В работе использованы материалы научно-исследовательских разработок, в которых автор являлась ответственным исполнителем. Соискателем лично осуществлены набор клинического материала, учет отдаленных результатов лечения, выполнение функциональных проб, интервьюирование пациентов по опроснику качества жизни, получение индуцированной мокроты у пациентов, анализ показателей заболеваемости и инвалидности вследствие саркоидоза. Участие всех соавторов отражено в совместных публикациях: изучение фосфолипидного состава сурфактанта изложено в статьях [2-6, 18, 20, 21, 41, 42, 59], вклад соискателя - 85%. Анализ уровня цитокинов в сыворотке крови, бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) и индуцированной мокроте (ИМ) [5, 6, 18, 24, 26, 31, 38, 49, 59], вклад диссертанта - 90%. Изучение перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса у пациентов с саркоидозом изложено в совместных публикациях [1, 21, 92, 123], вклад соискателя - 85%. Разработка способа лазеротерапии [40, 51, 52, 56, 109], вклад соискателя - 85%. Диссертантом лично сформулирована концепция методов прогнозирования и оценки степени активности саркоидоза, подтвержденных патентами [143, 146], а также способов лечения саркоидоза [142, 144, 145], вклад соискателя - 85%. Алгоритмы диагностики и медицинской реабилитации, схема терапевтической тактики при саркоидозе, вклад соискателя - 90%. Изучение минеральной плотности костной ткани у пациентов с саркоидозом изложено в статьях [19, 33, 46], при этом интерпретация результатов выполнялась диссертантом, вклад соискателя - 90%. Лично сформулированы выводы и практические рекомендации.
Апробация диссертации и информация об использовании её результатов
Результаты диссертационного исследования докладывались на 14-м Европейском конгрессе по клинической химии и лабораторной медицине (Прага, 2001), X съезде терапевтов Республики Беларусь (Минск, 2001), республиканской конференции с международным участием, посвященной
75-летию НИИ пульмонологии и фтизиатрии «Актуальные проблемы фтизиатрии и пульмонологии» (Минск, 2003), XII и XIV Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2002, 2004), международной конференции «Лазерно-оптические технологии в биологии и медицине» (Минск, 2004), клинической конференции ГУ «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии» (Минск, 2006), 5, 7, 8, 10, 11, 13-м конгрессах турецкого респираторного общества (Анталья, 2002, 2004, 2005, 2007, 2008, Стамбул, 2010), VI и VII международных научных конференциях «Лазерная физика и оптические технологии» (Гродно, 2006, Минск, 2008), 11-19-м конгрессах Европейского респираторного общества (Берлин, 2001, 2008; Стокгольм, 2002, 2007; Вена, 2003, 2009; Глазго, 2004; Копенгаген, 2005; Мюнхен, 2006; Барселона, 2010), заседаниях Минского городского общества фтизиатров (Минск, 2009) и Минского городского респираторного общества (Минск, 2012), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания медицинской помощи пациентам с терапевтической патологией» (Минск, 2012), Республиканских научно-практических конференциях «Актуальные проблемы пульмонологии» (Витебск, 2015; Минск, 2016).
Физиотерапевтический метод лечения саркоидоза органов дыхания, сочетающий применение амброксола и миллиметровой терапии, внедрен в практику Гомельской областной туберкулезной клинической больницы, Гродненского УЗ «Фтизиатрия», 1-го и 2-го Минских городских, всех областных противотуберкулезных диспансеров и учебный процесс кафедры фтизиопульмонологии УО «БГМУ» (9 актов внедрения).
Методика использования пентоксифиллина при саркоидозе внедрена в практику Гомельской областной туберкулезной клинической больницы, Гродненского УЗ «Фтизиатрия», Брестского и Витебского областных противотуберкулезных диспансеров (4 акта внедрения).
Индивидуальные реабилитационные программы при саркоидозе органов дыхания внедрены в практику Гомельской областной туберкулезной клинической больницы, 1-го и 2-го Минских городских, всех областных противотуберкулезных диспансеров, ГУ «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии» и учебный процесс кафедры фтизиопульмонологии УО «БГМУ» (10 актов внедрения).
Метод прогнозирования течения саркоидоза по уровню общих фосфолипидов сурфактанта в индуцированной мокроте внедрен в клиническую практику медицинского центра Минского тракторного завода, учебный процесс кафедры фтизиопульмонологии УО «БГМУ» и кафедры пульмонологии и фтизиатрии БелМАПО (3 акта внедрения).
Методика определения активности саркоидоза внедрена в клиническую практику 1-го и 2-го Минских городских, Витебского, Брестского областных противотуберкулезных диспансеров, поликлиник №9, 12, 14 г. Минска, медицинского центра Минского тракторного завода, ГУ «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии» и учебный процесс кафедр фтизиопульмонологии УО «ВГМУ» и УО «ГГМУ» (11 актов внедрения).
Опубликование результатов диссертации. По теме диссертации опубликовано: 38 статей в научных журналах, соответствующих пункту 18 Положения о присуждении ученых степеней и присвоении ученых званий в Республике Беларусь, объемом 24,5 авторских листа (из них 7 - за рубежом), 103 публикации в других журналах, сборниках научных трудов (в том числе 1 - в рецензируемом ежегоднике), материалах конференций и тезисах докладов. Соискатель является автором 5 патентов на изобретение, 5 инструкций по применению, утвержденных Министерством здравоохранения Республики Беларусь.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 208 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, перечня условных обозначений, введения, общей характеристики работы, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, изложенных в 5 главах, заключения, библиографического списка, включающего 355 литературных источников (из них 143 русскоязычных и 212 иностранных), списка публикаций автора и приложений. Работа иллюстрирована 59 таблицами (27 страниц) и 72 рисунками (24 страницы).
Основное содержание работы
фосфор сурфактант саркоидоз дыхание
Материал и методы исследования
Анализ эпидемиологических показателей по саркоидозу в Республике Беларусь проводился на основании данных официальной статистики, а анализ динамики первичной инвалидности вследствие саркоидоза осуществлялся на основании государственного реестра «Инвалидность».
Проводилось динамическое рандомизированное исследование на базе клиники ГУ «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии» с 1996 по 2015 гг. Материалом явились данные обследования 678 пациентов с саркоидозом органов дыхания (в том числе сочетанным с поражением других органов и систем, а также с генерализованным процессом). 400 пациентов были обследованы проспективно (средний возраст - 35,2±5,9 лет; 95% доверительный интервал (ДИ) - 23,6-46,86; м/ж - 46,5/53,5%) с анализом клинической картины, анамнеза, рентгенологических, функциональных данных и отдаленных результатов лечения. I стадия саркоидоза диагностирована в 46,8%, II - в 36,0%, III - в 13,5%, IV - в 3,8% случаев.
Исследование иммунного статуса у 44 пациентов c саркоидозом включало анализ общего количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций СD3+, СD4+, СD8+, СD16+, СD19+, СD72+ (цитофлюориметрия с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов на аппарате «Cytoron Ortho»), уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), иммуноглобулинов (Ig) А, M, G. У 32-х пациентов с саркоидозом и 22-х с туберкулезом легких определяли наличие и уровни антител IgM и IgG к хламидийному антигену в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.
Об окислительном метаболизме и антиоксидантной защите судили по содержанию диеновых конъюгатов и диенкетонов в сыворотке крови
с использованием ультрафиолетовой фотометрии гептанового экстракта гидроперекисей липидов при 233 нм и 278 нм (В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная, в модификации В.С. Камышникова, 1990), уровню шиффовых оснований, ретинола и -токоферола, определяемых на спектрофлюориметре МРF-4 «Hitachi», Япония (В.С. Камышников, 1990).
Для оценки характера поражения сердца проведено ретроспективное исследование с включением 278 пациентов с саркоидозом в возрасте до 45 лет
с отсутствием ишемической болезни сердца, ревматических пороков сердца, «малых пороков», алкогольной кардиопатии, системных заболеваний соединительной ткани, а также острых воспалительных заболеваний за 3 месяца до исследования. При разработке скрининга саркоидоза сердца пациентам из группы риска (n=20) помимо ЭКГ, УЗИ сердца проводились сцинтиграфия, магнитно-резонансная томография и позитронно-эмиссионная томография.
Уровень общего липидного фосфора (ОЛФ) сурфактанта в БАЛЖ был определен у 98 пациентов, в том числе у 54 - при разработке критерия прогнозирования, а в ИМ - у 72 пациентов (в том числе у 60 - при разработке метода прогнозирования). Количественное определение ОЛФ проводили методом V. Vaskovsky, 1975, а фосфолипидные фракции сурфактанта разделяли методом тонкослойной хроматографии.
При разработке способа определения активности саркоидоза ФНО-б в БАЛЖ определен у 98 пациентов, а в ИМ - у 50. Количественное определение ФНО-б, г-интерферона, интерлейкинов (ИЛ) - 4 и 6 в периферической крови, БАЛЖ и ИМ проводили методом твердофазного «сэндвич» - варианта иммуноферментного анализа (ELISA) с помощью наборов реагентов ProCon (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, РФ), наборов, изготовленных в государственном учреждении «Республиканский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий», и тест-систем ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург, РФ).
Проведено исследование уровня минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у 51 пациента с саркоидозом (35,94,8 лет; ж/м - 22/29) без поражения костно-суставного аппарата, сопутствующих эндокринных заболеваний, никогда не принимавших системные глюкокортикоиды (сГК) в сравнении с контрольной группой практически здоровых лиц (n=53). Проведено тестирование для исключения семейных, анамнестических и связанных с образом жизни факторов риска остеопороза. На основе лабораторных исследований элиминировалось влияние на МПКТ гормонов щитовидной, паращитовидной желез, надпочечников и биохимических параметров (общий белок, калий, натрий, щелочная фосфатаза). МПКТ определяли методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (диагностический комплекс «DexaScanDX-10» («Direx», Израиль)).
Для оценки диагностической значимости внутрикожной пробы Манту и диаскинтеста сформированы 3 группы: 70 пациентов с саркоидозом (ж/м - 38/32, средний возраст - 33,1±9,8 года), 50 пациентов с туберкулезом легких и 20 относительно здоровых лиц соответствующего возраста и пола.
Для оценки значимости алгоритма диагностики анализировалась частота верификации саркоидоза у впервые диагностированных пациентов (n=241).
Для сравнительной оценки эффективности и безопасности терапии пентоксифиллином сформирована группа из 133 пациентов (м/ж - 57/76 в возрасте 34,52,4 лет) с клинико-лабораторными признаками активности саркоидоза. Эффективность оценивалась отдельно у пациентов, лечившихся без использования сГК (I-II группы) и получавших их (III-IV группы). I группа (n=26) получала только пентоксифиллин перорально в дозе 800 мг в сутки,
II группа (n=31) - только б-токоферол. В III группе (n=31) назначали пентоксифиллин в той же дозе вместе с сГК в начальной дозе 25-30 мг (в пересчете на преднизолон), а в IV группе (n=46) - только сГК в той же дозе.
Методика комбинированного использования амброксола и миллиметроволновой терапии (ММТ) и оценка ее эффективности: амброксол в дозе 90-180 мг/сутки назначался за 3 приема перорально ежедневно одновременно с проведением курсов ММТ на аппарате «Прамень» на верхнюю треть грудины (контактно в непрерывном режиме при длине волны 5,6 или 7,1 мм в течение 30-40 минут ежедневно общим курсом 20-25 процедур; патент Республики Беларусь №8557). Обследованы 97 пациентов с саркоидозом (I ст. - 56 пациентов, II-III ст. - 41 пациент; 32,6±5,8 лет), которые были разделены на 2 группы слепым методом. Пациенты основной группы (n=46) дополнительно к стандартной схеме лечения б-токоферолом (I подгруппа, n=30) или сГК (Iс подгруппа, n=16) получали амброксол в дозе 90-180 мг/сутки на фоне ММТ. Группа сравнения получала только б-токоферол (n=34) или сГК (n=17).