Двуцветная магнитолазеротерапия (МЛТ) проводилась на аппарате «Люзар МП». Воздействовали на каждую из 6 точек, расположенных паравертебрально справа и слева от остистых отростков позвонков на уровне Th3-Th6, на середину тела грудины, центр яремной ямки и точки в центре надплечий непрерывным коллимированным излучением сначала красной области спектра с длиной волны 0,67±0,02 мкм при плотности мощности излучения 50-60 мВт/см2, а затем инфракрасной области спектра с длиной волны 0,78±0,02 мкм при плотности мощности 90-100 мВт/см2 в сочетании
с постоянным магнитным полем индукцией 40±10 мТл (10-12 ежедневных процедур; патенты №14231, №14232). Обследованы 50 пациентов (31,4±4,8 лет; I ст. - 17 пациентов, II-III - 33), которые были разделены на 2 группы слепым методом. I группа (25 пациентов; м/ж - 11/14; I ст. - 8 пациентов, II-III ст. - 17) получала терапию б-токоферолом или сГК (n=10) и дополнительно курс МЛТ. II группа (n=25; м/ж - 12/13; I ст. - 9 пациентов, II-III стадия - 16) получала только терапию б-токоферолом или сГК (n=12).
Для оценки эффективности программы медицинской реабилитации 116 пациентов (34,4±4,8 лет; ж/м - 67/49; I стадия - 37, II - 62, III - 17) были разделены на 2 группы слепым методом. Основную группу составили
76 пациентов (35,2±4,6 лет; ж/м - 45/31), которым на фоне лечения проводились мероприятия медицинской реабилитации. Определяли функциональный класс и реабилитационный потенциал пациентов. Группа сравнения представлена 40 пациентами (33,9±4,8 лет; ж/м - 21/19), которые использовали только базисную терапию. Качество жизни оценивалось у 45 пациентов с саркоидозом и 45 - с туберкулезом легких без множественной лекарственной устойчивости аналогичного возрастно-полового состава по анкете «Качество жизни 100».
Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с помощью пакета программ для медико-биологических исследований Statistica 6.0 и Biostat. Рассчитывались показатели относительного риска (ОР), отношения шансов (ОШ) и ч2, вычислялся коэффициент корреляции (r) Пирсона. Использовались кластерный и ROC-анализ. Определялись показатели диагностической чувствительности, специфичности, эффективности и предсказательной ценности «-» и «+» результатов тестов.
Результаты исследований и их обсуждение
Заболеваемость, распространенность и инвалидность вследствие саркоидоза в Республике Беларусь
С 1977 по 2012 гг. заболеваемость саркоидозом в Республике Беларусь увеличилась в 6,2 раза (с 1,3 до 8,0 на 100 000 населения). Рост заболеваемости с 1977 по 2012 гг. составил 515%. Среднегодовой темп прироста с 1996 г. - 5,6% (с 2013 года сведения о заболеваемости саркоидозом не включались в перечень обязательной отчетности фтизиатрической службы). Согласно прогнозу (погрешность 3,3-5,4%) в 2019 году заболеваемость достигнет уровня 10,2±0,34 на 100 000 населения (рисунок 1).
Рисунок 1. Прогноз заболеваемости саркоидозом в Республике Беларусь
Заболеваемость саркоидозом в г. Минске и Минской области в 2010-2012 гг. была выше, чем в среднем по республике на 61-100% и 40-60% соответственно. Значительное различие показателей в различных регионах Республики Беларусь, а также быстрая их динамика свидетельствуют о гиподиагностике саркоидоза. Динамика структуры заболеваемости заключается в повышении доли лиц женского пола с 53,4±2,4% в 1997-2004 гг. до 61,2±4,9% в 2005-2012 гг., городских жителей - с 64,8±2,1% до 72,1±4,3% и повышении среднего возраста пациентов с 27,3±3,2 до 34,2±4,7 лет. В 1970-1978 гг. саркоидоз был характерен только для лиц молодого возраста с пиком заболеваемости в среднем в 25 лет (у лиц старше 44 лет саркоидоз не регистрировался). Незначительно преобладали лица мужского пола (53%). В настоящее время у мужчин максимальный уровень заболеваемости наблюдается в 25-34 года, а у женщин - в 35-44 года, причем доля лиц старше 44 лет среди женщин составляет 20,7±1,6%.
За период исследований в Республике Беларусь ежегодно от 2,53% до 0,35% общего числа вновь выявленных пациентов с саркоидозом теряли трудоспособность и становились инвалидами. Доля инвалидов I-II группы при саркоидозе составила 54,7%, причем большинство впервые признанных инвалидами пациентов было трудоспособного возраста (в возрасте 30-54 лет - 66,9%), что подчеркивает социальную значимость проблемы. Возрастные структуры первичной инвалидности значительно отличаются у мужчин и женщин. У мужчин в 7,5 раз выше уровень выхода на инвалидность в возрасте 20-24 года, а максимальный уровень наблюдается в 35-39 лет.
У женщин отмечаются два равнозначных возрастных интервала с максимальным уровнем первичной инвалидности - 35-39 лет и 50-54 года. Средний возраст инвалидов за период исследований повысился с 40,1±2,1 до 45,4±2,5 лет (p<0,05). Несмотря на ежегодный рост заболеваемости, показатель первичной инвалидности снижается на 2,4% в год, а общей инвалидности - в 1,8 раза (с 0,037 до 0,020 на 10 000 населения за период наблюдений), что свидетельствует об отсутствии прямой зависимости от эпидемиологических факторов и отражает эффективность современных диагностических и лечебно-реабилитационных подходов.
Клиническое течение саркоидоза в Республике Беларусь
В белорусской популяции превалируют пациенты с мало-и бессимптомным течением саркоидоза (84,3% в 1996-2004 гг. и 80,2% в 2005-2015 гг.), но доля пациентов с бессимптомным течением заболевания уменьшилась на 9,4% (ч2=4,210, р=0,040). I стадия саркоидоза в 1996-2004 гг. была преобладающей (44,3%). В 2005-2015 гг. по данным рентгенографии ситуация не изменилась, а по данным компьютерной томографии доминирующей стала II стадия саркоидоза (76%), что связано с улучшением визуализации мелкоочаговой диссеминации (ч2=9,165; р=0,002). Симптомы неспецифического характера имели место у 39,0% пациентов (преимущественно при I-II стадии), а респираторные симптомы - у 26,0% (III-IV стадии). Полный синдром Лефгрена наблюдался в основном при I стадии саркоидоза (17,8%).
У большинства пациентов с саркоидозом I-II стадии нарушения функции дыхания отсутствовали, при III стадии в 35,8% случаев выявлялись как обструктивные, так и рестриктивные нарушения, а при IV стадии в 100% случаев выявлялись рестриктивные нарушения.
Впервые в Республике Беларусь проведен анализ особенностей саркоидоза с внелегочными проявлениями (ВнП), которые выявлялись в 15,7% случаев, причем 84% из них были наиболее простыми для диагностики (поражения кожи и периферических лимфоузлов). Модификация протокола обследований за счет включения ультразвукового исследования органов брюшной полости и щитовидной железы, оценки уровня кальция в крови, рентгенографии кистей и консультаций врачей-специалистов позволила повысить выявление ВнП в 1,5 раза, преимущественно за счет диагностики поражения селезенки (ч2=7,830; р=0,005), печени (ч2=13,38; р=0,000) и глаз (ч2=4,821; р=0,026). Саркоидоз с ВнП наблюдается в основном при II-III стадиях (75,3% случаев), характеризуется склонностью к рецидивам (ч2=17,389; р=0,000), более частому прогрессирующему течению (ч2=6,946; р=0,008), редкому развитию синдрома Лефгрена (ч2=6,703; р=0,010) и выявляется преимущественно при обращении за медицинской помощью (67,8% случаев; ч2=31,052; р=0,000).
Для разработки методики скрининга поражения саркоидозом сердца проведен ретроспективный анализ 278 пациентов с саркоидозом в возрасте до 45 лет без сопутствующих заболеваний сердца. Из 111 пациентов (39,9%), у которых имелись кардиалгии, нарушения сердечного ритма и проводимости или Эхо-признаки поражения сердца, случайным методом сформирована группа из 20 пациентов, которая была проспективно дообследована (перфузионная сцинтиграфия, магнитно-резонансная или позитронно-эмиссионная томография), и у 5 из них был диагностирован саркоидоз сердца. На основании расчета отношения шансов с двукратным критерием Фишера выделены критерии - нарушение проводимости (ОШ=56; p=0,005) и желудочковая экстрасистолия (ОШ=26; p=0,014), которые свидетельствует о высокой вероятности поражения саркоидозом сердца у пациентов с верифицированным саркоидозом органов дыхания (при исключении других кардиологических заболеваний). Диагностический скрининг оправдан как с медицинской точки зрения, так и экономически, так как позволяет существенно сузить круг пациентов, которым необходимо дальнейшее обследование с использованием сложных диагностических методов.
Анализ отдаленных результатов показал, что реактивации саркоидоза наблюдаются у 37,3±4,1% пациентов (в том числе обострения у 28,0%). Экспансия саркоидоза на паренхиму легких (ч2=6,471; p=0,011) и применение сГК (ч2=5,514; p=0,019) провоцируют обострения, но не влияют на частоту поздних рецидивов, риск которых повышается при малосимптомном течении заболевания (ч2=36,369; p=0,000; ОР - 14,365±1,00; 95% ДИ - 2,001-103,073). Число реактиваций саркоидоза в Республике Беларусь по сравнению с 1996-2003 гг. снизилось с 49,3 до 23,3%, в основном за счет обострений, что отражает эффективность новой терапевтической тактики, ограничивающей использование сГК.
Впервые проведено сравнительное исследование диагностической значимости внутрикожных тестов (туберкулиновая проба Манту с 2 ТЕ и диаскинтест) при саркоидозе в белорусской популяции. Отрицательный результат пробы Манту при саркоидозе наблюдался в 77% случаев и почти в 8 раз реже у здоровых лиц (ч2=27,045; p=0,000), что определяет высокую чувствительность (96,43%) при диагностике заболевания. Диаскинтест не имеет диагностической значимости при верификации диагноза саркоидоза.
Нарушения биохимических параметров у большинства пациентов отсутствовали, однако у 17% пациентов наблюдалась кальциемия. У пациентов с саркоидозом в среднем отмечалось снижение уровней СД4+ и СД8+, значение соотношения СД4+/СД8+ соответствовало нормальному значению. Не было выявлено признаков истинного иммунодефицита по Т-клеточному типу и корреляции между характером клинического течения саркоидоза и наличием антител к хламидийному антигену.
Обоснование новых методов и алгоритма диагностики саркоидоза
Ошибки в диагностике саркоидоза имели место у 147 пациентов (36,75% случаев). 26,25% пациентов прошли как минимум 1 курс лечения по поводу других заболеваний. Для разработки новых методов диагностики саркоидоза проведено изучение фосфолипидного состава сурфактанта. Анализ БАЛЖ показал, что при саркоидозе отмечаются как количественные, так и качественные изменения состава сурфактанта: снижение содержания фосфолипидов (на 25,5 мкМ Р/л по сравнению с контролем; р<0,001) и нарушение соотношения фосфолипидных фракций. Высокая корреляция (r=0,98; р<0,001) между содержанием фосфатидилхолина и ОЛФ позволила использовать последний для суждения о количестве фосфолипидов в целом. Содержание ОЛФ в ИМ при саркоидозе было снижено по сравнению с контролем более чем в 2 раза (р<0,05) и коррелировало с его уровнем в БАЛЖ (r=+0,72). Показано, что низкий уровень ОЛФ в БАЛЖ (<30 мкМ Р/л) является критерием неблагоприятного течения саркоидоза (специфичность 90,91%).
С целью разработки неинвазивного метода прогнозирования течения заболевания 60 пациентов с саркоидозом наблюдались в течение 4,80,7 лет. Учитывались случаи реактивации, динамика клинико-функциональных и рентгенологических данных, применение сГК, трудоспособность. На основе балльной оценки критериев были сформированы 2 группы: с благоприятным и неблагоприятным течением саркоидоза. Анализировались следующие параметры: уровень ОЛФ в ИМ, значение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), длина дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (6 МТ), наличие респираторных симптомов. Наиболее значимыми оказались уровень ОЛФ и длина дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (р<0,05). У пациентов с благоприятным течением уровень ОЛФ в ИМ был более чем в 2 раза выше (124,3±24,4 и 68,6±12,9 мкмоль Р/л, р<0,05). Показано, что содержание ОЛФ в ИМ<90,5 мкмоль Р/л является прогностически неблагоприятным критерием (патент Республики Беларусь №9444). Если уровень ОФЛ превышает это значение, то следует дополнительно провести 6 МТ: если пройденная пациентом дистанция >425 м, то прогноз саркоидоза благоприятный, а если <425 м, то неблагоприятный. Эффективность метода прогнозирования была проверена в экзаменационной группе из 12 пациентов. Эффективность прогноза соответствовала методу анализа БАЛЖ - диагностическая чувствительность, специфичность и предсказательная ценность теста составили 80,00%, 85,71% и 83,33% соответственно (рисунок 2).
Рисунок 2. «Дерево классификации» определения течения саркоидоза
Для разработки биомаркера активности саркоидоза анализировались уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, БАЛЖ и ИМ. Уровень ФНО- в БАЛЖ и ИМ в 7 раз превышал контрольные показатели (r=0,81; p<0,01), коррелировал с концентрацией ИЛ-6 (r=+0,86; p<0,02) и не зависел от стадии саркоидоза. Самые высокие значения наблюдались при синдроме Лефгрена, ярком примере острого начала заболевания.
Для проверки гипотезы, что содержание ФНО- в ИМ может служить маркером активности саркоидоза, проведен кластерный анализ (метод k-средних). Были отобраны параметры, потенциально способные характеризовать активность саркоидоза: уровни ФНО- в ИМ, СРБ, наличие неспецифических и респираторных симптомов, лимфопения. Максимально значимым оказался уровень ФНО-, что позволило разработать новый подход к диагностике активности саркоидоза, основанный на определении пограничного значения ФНО- в ИМ. Эффективность данного критерия (ФНО- в ИМ>70,0 нг/мл) проверена в экзаменационной группе из 20 пациентов с исходно неясной активностью саркоидоза, что показало его высокую диагностическую чувствительность (88,24%) и специфичность (100%) в качестве суррогатного неинвазивного биомаркера активности заболевания (патент №18904).
Изменение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при саркоидозе органов дыхания
У пациентов с саркоидозом выявлен дефицит костной массы губчатого (на 13,65%) и компактного вещества (на 17,07%) костей предплечья по сравнению с контрольной группой, p<0,05. Значимых различий между пациентами разного пола и с разными формами заболевания не было. Степень снижения МПКТ ассоциировалась с уменьшением ЖЕЛ (r=0,750). С целью определения порогового значения ЖЕЛ, при котором МПКТ резко снижается, использовали ROC-анализ (площадь под кривой - 0,837, что соответствует очень хорошему качеству классификатора). Пороговое значение ЖЕЛ (69,5%) получено при чувствительности 93%, специфичности 84% (рисунок 3).
Рисунок 3. Корреляционные связи между уровнями ИЛ-6 и ФНО-альфа (БАЛЖ) и МПКТ (BMD-MDST, мг/см2) при саркоидозе
Так как снижение МПКТ было выявлено и в отсутствии нарушений ФВД, сделано предположение, что на уровень МПКТ оказывают влияние и другие факторы. Обнаружены отрицательные корреляционные связи между показателями МПКТ и уровнями ИЛ-6 (r= -0,631) и ФНО- в БАЛЖ (r= -0,640) (рисунок 4).
Рисунок 4. ROC-кривая зависимости между уровнями ФНО-альфа, ИЛ-6 (БАЛЖ) и МПКТ (BMD-MDST, мг/см2) при саркоидозе