Автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Саркоидоз органов дыхания: распространенность, диагностика, лечение и реабилитация
Введение
Несмотря на активное изучение саркоидоза, он остается одним из немногих заболеваний, представления о которых все еще далеки от истины [R.P. Baughman, 2011; E.S. Chen, 2011].
Долгое время саркоидоз считался очень редким заболеванием, но в настоящее время заболеваемость им быстро растет во всех регионах мира [M. Dastoori, 2013; М.В. Листопадова и др., 2015; В.К. Гаврисюк, 2015].
Полиморфизм клинической симптоматики саркоидоза часто приводит к диагностическим ошибкам, количество которых при первичном обращении к врачу достигает 78% [S. Miliauskas, 2010]. Используемые в настоящее время методы диагностики обладают низкой специфичностью [A. Morgenthau, 2011]. Перспективно использовать в качестве биомаркеров саркоидоза содержание провоспалительных цитокинов и компонентов сурфактантной системы легких [U. Costabel, 2001; А.Д. Таганович, 2002; M. Ziegenhagen et al., 2003], однако разработка эффективных способов диагностики, прогнозирования и оценки активности саркоидоза все еще остается нерешенной задачей [А.А. Визель, 2014; M. Vorselaars et al., 2014].
В связи с неясной этиологией заболевания доказательная база в лечении саркоидоза ограничена [R. Baughman et al., 2014]. Данные о том, что глюкокортикоиды не оказывают положительного влияния на прогноз заболевания [N. Paramothiyan, 2005; M. Judson, 2012] требуют разработки альтернативных методов лечения саркоидоза [S. Beegle et al., 2013]. Показано, что пентоксифиллин вызывает дозо-зависимую супрессию цитокина фактора некроза опухоли-б (ФНО-б) (играющего одну из ключевых ролей при формировании гранулем), однако его эффективность изучена недостаточно [М.К. Кевра, 2002; M. Dastoori, 2013; N. Kamangar et al., 2014]. Не определены роль и место физиотерапевтических методов в лечении саркоидоза.
При хронической патологии нередко именно медицинская реабилитация определяет долгосрочный прогноз заболевания [В.Б. Смычок, 2005; Ф.А. Юнусов, 2008]. Но проблема медицинской реабилитации пациентов с саркоидозом по-прежнему остается открытой, хотя ее успешное решение позволит значительно повысить функциональные возможности пациентов, особенно с учетом доминирования в структуре заболевания лиц молодого возраста и высокого образовательного уровня [А.Ю. Черников, 2008; М.В. Листопадова, 2014].
В Республике Беларусь научные исследования, посвященные клиническим аспектам саркоидоза, проводились лишь дважды [Г.А. Борисевич, 1979; Д.Ю. Рузанов, 2000], а вопросы стойкой нетрудоспособности и реабилитации пациентов с саркоидозом ранее не изучались.
Совершенствование рациональной диагностической и терапевтической тактики особенно актуально в Республике Беларусь в условиях реформирования системы диспансерного наблюдения и перевода в 2013 году пациентов с саркоидозом под наблюдение участковых терапевтов, пока еще не имеющих достаточного опыта в диагностике и лечении данной патологии.
Учитывая вышесказанное, данное исследование направлено на оптимизацию методологии оказания медицинской помощи пациентам с саркоидозом органов дыхания путем совершенствования методов диагностики, лечения и медицинской реабилитации.
Общая характеристика работы
Связь работы с крупными научными программами (проектами) и темами
Тема диссертации соответствует приоритетным направлениям фундаментальных и прикладных научных исследований Министерства здравоохранения Республики Беларусь (Постановление Совета Министров Республики Беларусь «Об утверждении перечня приоритетных направлений фундаментальных и прикладных научных исследований Республики Беларусь на 2016-2020 годы» от 22.04.2015 №166). Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований государственного учреждения «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии» в рамках финансировавшихся целевым назначением следующих научных тем:
- задания «Разработать и внедрить комплексную программу медицинской реабилитации у больных саркоидозом органов дыхания и критерии оценки ее результатов» отраслевой научно-технической программы Министерства здравоохранения Республики Беларусь «Медицинская реабилитация», сроки выполнения: 2001-2003 гг., № госрегистрации 20022555).
- задания НИР по научному обеспечению деятельности Министерства здравоохранения республики Беларусь «Разработать дифференцированные схемы патогенетической терапии больных саркоидозом органов дыхания» в рамках социального заказа (сроки выполнения: 2001-2003 гг., № госрегистрации 20022588).
Материалы диссертационной работы были использованы при разработке государственной программы Республики Беларусь «Туберкулез» (сроки выполнения: 2001-2004 гг.), приказа Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 25.03.2013 №381 «Алгоритм диспансерного наблюдения пациентов с саркоидозом органов дыхания в амбулаторно-поликлинических организациях здравоохранения».
Цель исследования: разработать комплексную программу диагностических, терапевтических и реабилитационных мероприятий для улучшения результатов лечения и повышения качества жизни пациентов с саркоидозом органов дыхания.
Задачи исследования
1. Оценить динамику показателей заболеваемости и первичной инвалидности вследствие саркоидоза в Республике Беларусь и составить прогноз дальнейшего развития эпидемиологической ситуации.
2. Провести анализ клинического течения и отдаленных результатов лечения саркоидоза органов дыхания, в том числе в сочетании с внелегочными проявлениями.
3. Изучить уровень общего липидного фосфора сурфактанта и содержание про- и противовоспалительных цитокинов в различных биологических жидкостях у пациентов с саркоидозом органов дыхания.
4. Разработать алгоритм диагностики саркоидоза органов дыхания с учетом определения новых биологических маркеров активности и течения заболевания.
5. Оценить состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов с саркоидозом органов дыхания и определить влияющие на нее факторы.
6. Разработать тактику медикаментозного и немедикаментозного лечения и программу медицинской реабилитации пациентов с саркоидозом органов дыхания с оценкой их клинической эффективности.
Объект исследования: 678 пациентов с саркоидозом органов дыхания, в том числе сочетанным с поражением других органов и систем, проходивших стационарное обследование и лечение в РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии в период 1996-2015 гг.
Предмет исследования: динамика заболеваемости и первичной инвалидности вследствие саркоидоза, клинико-лабораторные проявления и частота реактиваций саркоидоза, уровень общего липидного фосфора сурфактанта и цитокинов в индуцированной мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости и сыворотке крови, пути совершенствования диагностики, повышения эффективности лечения и медицинской реабилитации пациентов с саркоидозом органов дыхания.
Научная новизна
Впервые с 1977 года изучена эпидемиология саркоидоза органов дыхания в Республике Беларусь, определена динамика его заболеваемости и распространенности и математически рассчитан эпидемиологический прогноз. Проведен сравнительный анализ заболеваемости саркоидозом в различных регионах Республики Беларусь, среди городского и сельского населения, а также возрастной структуры заболеваемости у мужчин и женщин. Установлено, что динамика заболеваемости саркоидозом и туберкулезом имеет разнонаправленный характер, что типично для стран с развитой системой здравоохранения.
Впервые проведена оценка динамики первичной и общей инвалидности вследствие саркоидоза, определены ее наиболее частые причины, изучена структура первичной инвалидности у пациентов разного пола и возраста. Показано, что уровень инвалидности не находится в прямой зависимости от заболеваемости саркоидозом, а снижается на 2,4% в год, что отражает эффективность внедрения новых подходов к диагностике и лечению.
Изучено клиническое течение саркоидоза органов дыхания в белорусской популяции и показано, что применение компьютерной томографии, визуализирующей мелкоочаговую диссеминацию в легких, находящуюся за пределами диагностических возможностей рентгенографии, изменило представление о преобладающей стадии саркоидоза: ранее наиболее частой считалась I стадия, а теперь доминирует II стадия саркоидоза (76%).
Проведен анализ реактиваций саркоидоза в белорусской популяции, что позволило выявить достоверные предикторы рецидивирования и обосновать целесообразность, сроки диспансерного наблюдения и характер обследования пациентов.
Впервые в Республике Беларусь изучена частота внелегочных проявлений саркоидоза и показано, что саркоидоз органов дыхания в сочетании с внелегочными проявлениями чаще характеризуется прогрессирующим и рецидивирующим течением. Предложен новый порядок обследования для улучшения диагностики и обоснована необходимость мультидисциплинарного наблюдения пациентов. Впервые проведен ретроспективный анализ поражений сердца у пациентов с саркоидозом в белорусской популяции и выявлены диагностические критерии, свидетельствующие о высокой вероятности саркоидоза сердца, которые целесообразно использовать для скрининга.
В ходе сравнительного анализа показано значение туберкулиновой пробы Манту для диагностики саркоидоза в условиях высокой инфицированности населения микобактериями туберкулеза. Установлено, что содержание общего липидного фосфора в индуцированной мокроте коррелирует с его содержанием в лаважной жидкости и не зависит от стадии саркоидоза, а снижение его уровня является неблагоприятным прогностическим критерием, что позволило предложить способ прогнозирования течения саркоидоза (патент Республики Беларусь №9444 от 30.06.07). Показано, что уровень ФНО- в индуцированной мокроте выше 70,0 нг/мл не зависит от обширности поражения легких при саркоидозе и является новым неинвазивным суррогатным биомаркером активности (патент Республики Беларусь №18904 от 28.02.2015). На основе проведенных исследований предложен новый подход к диагностике саркоидоза и разработан диагностический алгоритм.
Впервые проведен анализ состояния минеральной плотности костной ткани у пациентов с саркоидозом и влияния на него уровней провоспалительных цитокинов в лаважной жидкости и показателей функции внешнего дыхания (ФВД). Выявлен дефицит костной массы и определены новые ранние факторы риска остеопороза у пациентов с саркоидозом.
Разработана новая дифференцированная тактика лечения пациентов с саркоидозом, предполагающая использование при легких формах заболевания в качестве стартовой терапии пентоксифиллина (как лекарственного средства с анти ФНО- эффектами) вместо глюкокортикоидов.
Разработаны и патогенетически обоснованы новые способы лечения саркоидоза органов дыхания путем сочетанного использования амброксола и миллиметроволновой терапии (патент Республики Беларусь №8557 от 30.10.06), а также двуцветной магнитолазеротерапии, в том числе с использованием постоянного магнитного поля (патенты Республики Беларусь №14231 и №14232 от 30.04.2011), повышающие эффективность медикаментозной терапии.
Впервые разработан алгоритм медицинской реабилитации пациентов с саркоидозом, определены оптимальные методы экспертно-реабилитационной диагностики и мероприятия медицинской реабилитации, предложен комплекс критериев оценки реабилитационного потенциала и доказана эффективность предлагаемой программы реабилитации на основе долгосрочного наблюдения (не менее 2-х лет).
Положения, выносимые на защиту
1. Заболеваемость саркоидозом в белорусской популяции растет со среднегодовым темпом прироста 5,6% без тенденции к снижению по данным рассчитанного прогноза. Среди пациентов преобладают женщины (59,4%),
2. а средний возраст пациентов постепенно увеличивается, особенно среди женщин. Уровень первичной инвалидности вследствие саркоидоза не находится в прямой зависимости от эпидемиологических факторов, а снижается на 2,4% в год.
3. В белорусской популяции саркоидоз органов дыхания характеризуется преобладанием II стадии (76,0%), мало- и бессимптомного течения (80,2% случаев) и в 15,7% случаев сочетается с внелегочными проявлениями. Поражение паренхимы легких и использование системных глюкокортикоидов провоцируют обострения саркоидоза, а малосимптомный характер течения может рассматриваться как предиктор рецидивов.
4. Анализ содержания фактора некроза опухоли альфа и общего липидного фосфора сурфактанта в индуцированной мокроте позволил определить биомаркеры активности и течения саркоидоза (диагностическая чувствительность - 88,24-80,00%; специфичность - 100,00-85,71%).
5. Саркоидоз органов дыхания сопровождается дефицитом костной массы губчатого (на 13,65%) и компактного вещества (на 17,07%), степень которого пропорциональна снижению жизненной емкости легких и повышению активности гранулематозного воспалительного процесса, что требует мониторирования уровня минеральной плотности костной ткани пациентов.