Так, трофобласт не выступает в качестве абсолютного барьера между матерью и плодом, и фетальные клетки крови могут проникать через плаценту и обнаруживаться в крови матери, хотя и в очень малых количествах. Трофобласт не экспрессирует белки MHC классов I и II. Цитотрофобласт защищен от NKклеток в силу экспрессии «неклассических» с ограниченным полиморфизмом молекул MHCI, относимых к подклассу HLAG. Этот белок не участвует в презентации антигенов, зато распознает два основных ингибирующих рецептора NKклеток KIR1 и KIR2, связывается с ними и ингибирует NKкиллинг. Отмечено подавление под влиянием HLAG способности цитотоксических лимфоцитов секретировать IFNy и усиливать секрецию TGFP [12].
Срыв ИТ к антигенам плода способствует осложненному течению беременности вплоть до ее прерывания [13].
Дезорганизация иммунного баланса в системе «мать плод» в силу различных патологических процессов может вести к нарушению развития иммунной системы у ребенка и увеличивать риск аллергопатологии [14].
Искусственная ИТ. Искусственная ИТ может иметь как физиологическое, так и патогенетическое значение [15]. Активно функционирующие механизмы толерантности необходимы для предупреждения иммунных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом, пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей, желудочнокишечного тракта. Так, оральная толерантность отсутствие местного и системного иммунного ответа на поступление антигенов, например, пищевых. Аналогичный, но более локальный процесс регулирует ответ на ком менсальную бактериальную флору в толстом кишечнике. Сегодня известно, что нарушение толерантности к пищевым белкам может привести к развитию пищевой аллергии и целиакии, а активный иммунный ответ против собственной микрофлоры чреват воспалительными заболеваниями кишечника болезнью Крона и язвенным колитом. В то же время иммунная система должна поддерживать баланс между толерантностью и выработкой защитного иммунного ответа на фоне постоянных контактов с потенциально патогенными и непатогенными микроорганизмами (например, симбиотическими бактериями) и другими антигенами (например, пищевыми). «Терпимость» системы иммунобиологического надзора к антигенам патогенных микробов и опухолей (патологическая толерантность) является общей стратегией их выживания.
Толерантность к растворимым антигенам индуцируется в двух дозовых интервалах толерогена (высоко и низкодозная толерантность). Высокодозную толерантность вызывают введением больших количеств высококонцентрированного антигена, что вызывает гибель реактивных к нему лимфоцитов в результате апоптоза или анергии. Низкодозная толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством высокогомогенного молекулярного антигена. Она может быть обусловлена активацией T или Bклетоксупрессоров, подавляющих иммунную реакцию [3]. Типичным примером низкодоз ной ИТ является грудное вскармливание (в норме до 46 месяцев жизни), когда иммунная система ребенка контактирует с чужеродными пищевыми антигенами, присутствующими в грудном молоке в следовых количествах. По мере введения прикорма количество пищевых антигенов значительно увеличивается и начинает формироваться высокодозная ИТ.
Искусственная ИТ может быть медицинской целью [15]. Некоторые способы индукции ИТ применимы для предотвращения отторжения чужеродных трансплантатов, а также лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.
Стратегии индукции толерантности при пересадке органов. Трансплантация может быть успешной только при развитии ИТ организмареципиента к антигенам трансплантата, в противном случае на тех или иных сроках после операции происходит отторжение пересаженных тканей. Совершенствование схем медикаментозной иммуносупрессии помогло снизить риск развития данного осложнения, однако это полностью не решило проблему отторжения, а токсичность и побочные эффекты, связанные с приемом иммуносупрессантов, вынуждают обращаться к новым методам лечения, основанным на формировании толерантности к пересаженному органу.
Исторически сложилось две стратегии индукции толерантности при трансплантации органов путем использования либо только центральной толерантности, либо только активной периферической толерантности [16]. Индукция центральной толерантности предполагает постоянное присутствие АПК донора в тимусе реципиента, которое воссоздается заселением костного мозга реципиента стволовыми гемопоэтическими клетками донора при пересадке органа совместно с пересадкой костного мозга или выделенных из него гемопоэтических стволовых клеток. Пересадка донорских гемопоэтических клеток предполагает наличие свободных ниш в костном мозге реципиента, иначе они не приживутся и через некоторое время погибнут [17, 18]. Ниши принято освобождать методами миелоаблативной терапии путем облучения и тяжелой химиотерапии. Такая стратегия в клинике реализована при пересадке аллогенного костного мозга больным с онкологическими заболеваниями крови. Между тем этот способ оказался не применим при трансплантации солидных органов изза высокой смертности реципиентов при использовании сублетального облучения и химиотерапии.
Создание активной периферической толерантности как наиболее перспективной стратегии для обеспечения длительного выживания реципиентов без иммуносупрессии связано с использованием в трансплантологии особого пула Тлимфоцитов, несущих маркеры CD4CD25FoxP3, Трегуляторных клеток. Многочисленные исследования показали способность Трегуляторных клеток к продлению выживания аллотрансплантата, что объясняется предотвращением пролиферации эффекторных клеток как путем прямого взаимодействия и элиминации антигенспецифичных клонов, так и путем создания условий для регуляции профиля цитокинов, при котором супрессировались и антигеннеспецифичные клоны [19, 20, 21].
Индукция ИТ при лечении АИЗ. В настоящее время для лечения АИЗ применяется широкий спектр иммуносупрессивных препаратов, аппаратных методов гемокоррекции и клеточной терапии. Все препараты четко распределены по линиям терапии, при этом необходимо соблюдать очередность их применения с быстрым «переключением» на следующую линию при неэффективности предыдущей. В контексте данной статьи важно отметить роль клеточной регуляторной терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Одним из первых клеточных субстратов для лечения АИЗ стали мезенхимальные стволовые клетки (МСК). В исследованиях было показано, что терапия МСК позволяет добиться замедления Тклеточного ответа на стимуляцию ауто и аллоантигенами, митогенами и микроорганизмами in vitro, уменьшения экспрессии CD4+ активационных маркеров, CD25+, CD38+, CD69 и снижения Тклеточной активации in vivo. МСК способствуют увеличению содержания Трегуляторных клеток, снижению пролиферации Влимфоцитов и подавлению продукции IFNy, IL4, 10 [22, 23].
В настоящее время исследователи отводят Трегуляторным лимфоцитам CD4+CD25+FoxP3+ ключевую роль в поддержании толерантности иммунной системы за счет подавления пролиферации цитотоксических Тлимфоцитов, ингибиции активности естественных киллеров, макрофагов и Вклеток [24].
Имеется убедительный опыт, свидетельствующий о возможности увеличения числа Трегуляторных клеток, выделенных из крови пациентов, с помощью культивирования ex vivo [25]. Важно отметить, что данные клетки являются стабильным долгоживущим субстратом с хорошими супрессорными свойствами. При этом введение подобных клеток позволяет добиться значимого роста их числа в периферической крови с целью коррекции АИЗ.
Первая аутоТГСК была проведена в 1993 г. для лечения пациента со склеродермией [26]. В настоящее время как ауто, так и аллоТГСК широко используется при терапии АИЗ. При аутоТГСК целью является «перезагрузка» иммунной системы с восстановлением ИТ, а при аллоТГСК «замена» иммунной системы с формированием эффекта «трансплантат против аутоиммунитета».
К перспективным направлениям относят применение ТГСК при аутоиммунных гематологических (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения), ревматических (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит, системный васкулит) и неврологических (рассеянный склероз, миастения и др.) заболеваниях [24].
Аллергенспецифическая иммунотерапия. Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) является способом лечения аллергических заболеваний с IgEопосредованным механизмом развития. Суть его состоит в том, что в организм пациента вводится последовательно аллерген, к которому выявлена гиперчувствительность с помощью кожных тестов или лабораторных исследований и который признан ответственным за клинические проявления аллергического заболевания. Так, у пациента вырабатывается толерантность к естественной экспозиции данного аллергена специфическая гипосенсибилизация. Этот способ терапии приводит к иммунологически опосредованному снижению чувствительности к действию аллергена [27].
Эффект АСИТ реализуется через следующие основные иммунологические механизмы: уменьшение эозинофилии, подавление ранней фазы аллергической реакции, изменение соотношения Тхелперов (Th1 и Th2) [28, 29, 30]. Известно, что в зависимости от условий, например, преобладания цитокинов определенного профиля, развитие иммунного ответа может пойти по одному из двух путей Th1 или №2зависимому. Под влиянием IL12 и IFNy АПК запускают дифференцировку наивных Th (Th0) в Thlклетки. Преобладание IL4, IL5 и IL13 стимулирует дифференцировку Th2. Развитие TMзависимого иммунного ответа инициирует развитие острого воспаления и активного синтеза антител. гй2зависимый иммунный ответ обычно сопровождается развитием аллергического воспаления и синтезом аллергенспецифических IgE. После первого года АСИТ значительно возрастает доля Th0, после второго года уровень Thlклеток, которые начинают преобладать над Th2.
Тregклетки играют основную роль в иммунологической реализации механизма АСИТ, они оказывают значительное влияние на подавление Th2ответа [29, 30]. Одним из механизмов, с помощью которого это происходит, является увеличение производства специфических антител IgG, в первую очередь, подтипа IgG4. Если продукция антител класса IgE против безвредных при обычных условиях антигенов может вызывать аллергические реакции, то продукция IgG, специфичных для того же антигена, может приводить к тому, что аллергенспецифические IgG выступают в роли антагонистов IgE и блокируют развитие вызываемого ими аллергического воспаления. Переключение синтеза IgE плазматическими клетками на IgG4 у больных аллергией осуществляется при обязательном участии IL10 одного из основных супрессорных медиаторов Tregклеток [28, 31]. При этом уровень IgG4 антител зависит от содержания в крови IL10. Важным свойством толерогенной активности IL10 является также его способность подавлять экспрессию МНСII и костимулирующих молекул на АПК, что блокирует дальнейшее развитие иммунного ответа на антиген [31].
АСИТ индуцирует выработку IL12, которая имеет обратную зависимость от продукции IL4, а также способствует продукции Th1лимфоцитами IFNy, который, в свою очередь, стимулирует выработку Bлимфоцитами антител класса IgG. TGFP также является медиатором Трегуляторных клеток, выработка которого индуцируется в результате АСИТ. TGFP вызывает подавление клеточного ответа по ^2типу, уменьшая продукцию IL5 и предотвращая индуцированную экспозицией аллергена эози нофилию и аллергическое воспаление [28, 32].
Заключение
Таким образом, иммунологическая толерантность играет существенную роль в поддержании гомеостаза организма. Выработка толерантности предполагает четко координированное взаимодействие центральных и периферических органов иммуногенеза, с помощью которых в организме создаются условия для формирования соответственно центральной и периферической толерантности. Состояние иммунологической толерантности можно воспроизвести искусственно различными способами, некоторые из которых применимы в медицине с целью эффективной борьбы с отторжением трансплантата, подавления аутоиммунных реакций и лечения аллергических заболеваний.
Список источников
1. Bumet F. M., Fenner F. The Production of Antibodies. 2nd ed. New York : Macmillan, 1949. 142 p.
2. Hogquist K. A., Baldwin T. A., Jameson S. C. Central tolerance : learning selfcontrol in the thymus // Nature reviews. Immunology. 2005. Vol. 5, no. 10. P. 772782.
3. Супрун Е. Н. Иммунологическая толерантность : от истории к практике // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2013. Т. 3, № 34. С. 2936.
4. Mueller D. L. Mechanisms maintaining peripheral tolerance // Nature immunology. 2010. Vol. 11, no. 1. P. 2127.
5. Xing Y., Hogquist K. A. Tcell tolerance : central and peripheral // Cold Spring Harbor perspectives in biology.
2012. Vol. 4, no. 6. a006957.
6. Зорников Д. Л., Литусов Н. В., Новоселов А. В. Иммунопатология. Екатеринбург : Издательство УГМУ, 2017. 36 с.
7. Walker L. S. Treg and CTLA4 : two intertwining pathways to immune tolerance // Journal of autoimmunity.
2013. Vol. 45. P. 4957.
8. Chung C. Y., Ysebaert D., Berneman Z. N., Cools N. Dendritic cells : cellular mediators for immunological tolerance // Clinical and developmental immunology. 2013. Vol. 2013, article ID 972865. 8 p.
9. Vogel I., Kasran A., Cremer J., Kim Y. J., Boon L., Van Gool S. W., Ceuppens J. L. CD28/CTLA4/B7 costimulatory pathway blockade affects regulatory Tcell function in autoimmunity // European journal of immunology. 2015. Vol. 45, no. 6. P. 18321841. иммунологическая толерантность гомеостаз
10. Ford M. L., Larsen C. P. Translating costimulation blockade to the clinic : lessons learned from three pathways // Immunological reviews. 2009. Vol. 229, no. 1. P. 294306.
11. Pilat N., Sayegh M. H., Wekerle T. Costimulatory pathways in transplantation // Seminars in immunology. 2011. Vol. 23, no. 4. P. 293303.
12. Шабалова Н. Н. Иммунологические механизмы обеспечения репродукции и последствия их нарушения // Педиатр. 2012. Т. 3, № 2. С. 95103.
13. Williams Z. Inducing tolerance to pregnancy // The New England journal of medicine. 2012. Vol. 367, no. 12. P. 115961.
14. Белан Э. Б., Гавриков Л. К., Касьянова А. С., Хлынова Н. А., Садчикова Т. Л., Гутов М. В. Атопический дерматит у детей : пре и перинатальные факторы риска // Российский аллергологический журнал. 2012. № 2. С. 1922.
15. Waldmann H. Mechanisms of immunological tolerance // Clinical biochemistry. 2016. Vol. 49, no. 45. P. 324328.
16. Артамонов С. Д., Онищенко Н. А., Башкина Л. В., Сускова В. С., Крашенинников М. Е., Никольская А. О., Великий Д. А. Система аутотолерантности и ее функционирование при трансплантации аллогенных органов // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010. Т. 12, № 3. С. 121128.
17. Bhattacharya D., Rossi D. J., Bryder D., Weissman I. L. Purified hematopoietic stem cell engraftment of rare niches corrects severe lymphoid defi ciencies without host conditioning // The Journal of experimental medicine. 2005. Vol. 203, no. 1. P. 7385.
18. Czechowicz A., Kraft D., Weissman I. L., Bhattacharya D. Efficient Transplantation via AntibodyBased Clearance of Hematopoietic Stem Cell Niches // Science. 2007. Vol. 318, no. 5854. P. 12961299.
19. Joffre O., Santolaria T., Calise D., Al Saati T., Hudrisier D., Romagnoli P., van Meerwijk J. P. M. Prevention of acute and chronic allograft rejection with CD4+CD25+Foxp3 regulatory Tlymphocytes // Nature medicine. 2008. Vol. 14. P. 8892.
20. Lee M. K., Moore D. J., Jarrett B. P., Lian M. M., Deng S., Huang X., Markmann J. W., Chiaccio M., Barker C. F., Caton A. J., Markmann J. F. Promotion of Allograft Survival by CD4+CD25+ Regulatory TCells: Evidence for In Vivo Inhibition of Effector Cell Proliferation // Journal of Immunology. 2004. Vol. 172, no. 11. P. 65396544.
21. Wood K. J., Sakaguchi S. Regulatory Tcells in transplantation tolerance // Nature reviews. Immunology. 2003. Vol. 3. P. 199210.