Роль иммунологической толерантности в поддержании гомеостаза
Елена Викторовна Тибирькова, Элеонора Борисовна Белан, Анастасия Александровна Желтова, Татьяна Леонтьевна Садчикова
Аннотация
Важную роль в поддержании антигенного гомеостаза организма играет иммунологическая толерантность, под которой понимают состояние ареактивности в отношении того или иного антигена, возникающее в результате предшествующего контакта с этим антигеном. Наиболее важна для человека толерантность к собственным антигенам (аутотолерантность), так как неотвечаемость системы иммунитета на собственные антигены предохраняет организм от аутоагрессии. Механизмы иммунной системы, позволяющие блокировать агрессию против собственных клеток и тканей, условно поделены на центральные и периферические. Центральная толерантность индуцируется в центральных органах иммуногенеза (тимусе и костном мозге) и ограничивает аутореактивность Т и В лимфоцитов. В дополнение к центральной существует несколько уровней периферической толерантности (подавление потенциально аутореактивных Т и B клеток в периферических тканях). На каждом уровне действуют свои молекулярные и клеточные механизмы.
Особый вид толерантности наблюдается у матери к антигенам плода в период его вынашивания.
Ареактивность к чужеродным антигенам (искусственную иммунологическую толерантность) можно индуцировать различными способами. Искусственная толерантность бывает двух видов: высо кодозная и низкодозная. Индукция такой толерантности имеет большое практическое значение, она используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергических заболеваний.
Ключевые слова: гомеостаз, иммунологическая толерантность, клональная делеция, клональная анергия, Трегуляторные клетки, аллергенспецифическая иммунотерапия
Abstract
THE ROLE OF IMMUNOLOGICAL TOLERANCE IN MAINTAINING HOMEOSTASIS
Elena V. Tibirkova, Eleonora B. Belan, Anastasiya A. Zheltova, Tat'yana L. Sadchikova
Immunological tolerance plays an important role in maintaining the antigenic homeostasis of the body. Immunological tolerance is a state of areactivity with an antigen that occurs as a result of the previous contact with this antigen. The most important thing for a person is tolerance to own antigens (autotolerance) since the nonresponse of the immune system to own antigens protects the body from autoagression. The mechanisms of the immune system that allow blocking aggression against own cells and tissues are divided into central and peripheral. Central tolerance is induced in the central organs of immunogenesis (thymus and bone marrow) and limits the autoreactivity of T and Blymphocytes. In addition to the central one, there are several levels of peripheral tolerance (suppression of potentially autoreactive T and Bcells in peripheral tissues). Each level has its own molecular and cellular mechanisms.
A special type of tolerance is observed at mother to fetal antigens during its gestation.
Areactivity to foreign antigens (artificial immunological tolerance) can be induced in various ways. There are two types of artificial tolerance: highdose and lowdose. The induction of such tolerance has great practical importance. It is used to solve many important medical problems, such as organ and tissue transplantation, suppression of autoimmune reactions, and treatment of allergic diseases.
Keywords: homeostasis, immunological tolerance, clonal deletion, clonal anergia, Tregulatory cells, allergenspecific immunotherapy
Реакция организма на присутствие генетически чужеродного материала реализуется в двух основных направлениях, обусловленных не только происхождением, но и патогенностью антигена. Если инфекция, опухолевая ткань однозначно требуют активной реакции иммунной системы, направленной на их элиминацию, то контакт с непатогенным материалом (пищевые антигены, пыльца растений и т.д.), а также с собственными структурами не только не требует подобной реакции, но в физиологических условиях препятствует ее развитию. Вместе с тем такая ареактивность не является генетически обусловленным феноменом, а представляет собой особую форму иммунного ответа иммунологическую толерантность (ИТ), заключающуюся в специфической индуцированной неотвечае мости на антиген.
Феномен ИТ строго специфичен, и полноценный ответ к другим антигенам, в отличие от иммуносупрессии, сохраняется в полной мере.
Как развитие иммунного ответа против непатогенных антигенов, так и ИТ к инфекционным и опухолевым антигенам ассоциируются с риском развития патологических состояний и/или ухудшением течения имеющейся патологии.
Фундамент для изучения ИТ был заложен в середине XX века работами Ф. Бернета, в которых исследователь сформулировал представление о «своем» и «не своем» [ 1]. В соответствии с клональноселекционной теорией «свое» это комплекс макромолекул, который находился в контакте с иммунной системой в период ее становления. В результате того, что незрелые лимфоциты реагируют на связывание их антигенраспознающего рецептора не активацией, как зрелые клетки, а гибелью, в процессе онтогенеза происходит гибель (делеция) клонов, специфичных к аутоантигенам. Это и обеспечивает состояние аутотолерантности.
П. Медавар экспериментально подтвердил теоретические разработки Ф. Бернета: индуцировал у мышей толерантность к аллогенному кожному лоскуту после введения новорожденным лимфоидных клеток от линиидонора трансплантата (1953 г.). В 1960 г. Ф. Бернету и П. Медавару за открытие и истолкование явления ИТ была присуждена Нобелевская премия.
Дальнейшие эксперименты по воспроизведению толерантности дали понимание того факта, что явление специфической ареактивности представляет собой физиологически нормальный процесс, направленный на предотвращение развития иммунных реакций против собственных антигенов (естественная ИТ) и многих других безвредных антигенов, попадающих в организм с воздухом, пищей и т.д. (искусственная ИТ). В то же время необходим эволюционно приемлемый компромисс между толерантностью и эффективной защитой от патогенов, так как недостаточная толерантность выражается в аутоиммунных заболеваниях (АИЗ) и репродуктивных проблемах, а недостаточная защита в хронических инфекциях и злокачественных опухолях.
Естественная ИТ и ее механизмы. Неотвечаемость иммунной системы на «свои» антигены при сохранении способности к иммунному ответу на «чужие» названа естественной толерантностью. Ключевые ее механизмы представлены клональной делецией («выбраковка» клона сенсибилизированных лимфоцитов) и клональной анергией (супрессия активности без удаления клона). Нарушение любого из этих процессов приводит к срыву толерантности и, как следствие, развитию патологической аутоиммунной реакции.
Механизмы центральной ИТ. Делеционный механизм ИТ формируется в центральных органах иммунной системы (тимусе, костном мозге) и обозначается как центральный. Центральная ИТ является ведущим механизмом естественной толерантности [2]. Принято разделять центральную Тклеточную и Вклеточную толерантность.
Преобладающим механизмом центральной Тклеточной толерантности является негативная селекция [3]. Суть негативной селекции заключается в том, что клоны Тлимфоцитов, прошедшие положительную селекцию и рестриктированные по белкам основного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex (MHC)), которые имеют Тклеточные рецепторы (ТКР), высокоаффинные к комплексам «собственный пептидбелок МНС» на поверхности дендритных клеток и клеток эпителия тимуса, погибают в результате апоптоза.
Клональная делеция аутореактивных Тлимфоцитов осуществляется также с помощью другого механизма рецепторного редактирования. В его основе лежит реаранжировка (перестройка) фрагментов, образующих функциональные гены, кодирующие вариабельные домены ТКР, высокоаффинные к собственным пептидам организма. Она происходит в незрелых Тлимфоцитах мезенхимы тимуса при распознавании этих пептидов на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК). Если образующийся в результате генетической реаранжировки ТКР утрачивает специфичность к собственному пептиду, то такой клон Тлимфоцитов выживает. Если аффинность ТКР вследствие рецепторного редактирования существенно не изменяется, клетка вступает в апоптоз и погибает.
Центральная Вклеточная толерантность также формируется за счет клональной делеции аутореактивных клонов незрелых Bлимфоцитов в костном мозге. Главным механизмом в данном случае является рецепторное редактирование, а роль негативной селекции, в отличие от центральной Тклеточной толерантности, второстепенна [3].
Механизмы периферической ИТ. В тимусе и костном мозге представлена лишь часть белков, свойственных данному организму. Следовательно, часть аутоспецифичных клонов клеток не может быть подвергнута делеции внутри центральных органов иммунной системы по причине отсутствия в их внутренней среде соответствующих антигенов. Поэтому существуют периферические механизмы поддержания толерантности [4, 5].
Под периферической толерантностью понимают комплекс механизмов, реализующихся за пределами центральных органов иммунной системы и обеспечивающих поддержание ареактивности клонов T и Bлимфоцитов к определенным антигенам. Можно выделить несколько таких механизмов: физическое ограничение (секвестрация) антигенов с помощью гистогематических барьеров; наличие регуляторных иммунных клеток, подавляющих развитие выраженного иммунного и воспалительного ответов; формирование анергии лимфоцитов неспособности активироваться после распознавания антигена изза отсутствия костимулирующих сигналов [6].
Известно, что определенные органы (головной и спинной мозг, глаза, щитовидная железа, яички) развиваются и функционируют за физиологическими барьерами, относительно непроницаемыми для иммунокомпетентных клеток. В связи с этим при созревании иммунной системы антигены таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих клонов клеток. Поэтому «забарьерные» органы воспринимаются иммунной системой как чужие, однако не отторгаются вследствие индукции ИТ, предохраняющей ткань от иммунного повреждения (иммунная привилегия). Это возможно благодаря наличию гистогематического барьера; регуляторных Tклеток, продуцирующих противовоспалительные цитокины; Fasлиганда (FasL) на клетках иммунопривилегирован ных тканей. FasL это молекула, связывающаяся с рецептором Fas, имеющимся практически на всех клетках организма, в том числе на Tлимфоцитах. В клетке, рецептор Fas которой связался с FasL, индуцируется программа клеточной гибели апоптоз. В результате попавшие в иммунопривилегиро ванные ткани лимфоциты погибают посредством апоптоза, индуцированного через FasFasL взаимодействие [6].
Важным механизмом периферической толерантности является супрессорная толерантность, осуществляемая регуляторными CD4+^ лимфоцитами. Эти клетки имеют фенотип CD4+25+FoxP3+ и обладают супрессорной активностью по отношению к эффекторным Тлимфоцитам той же специфичности (ТЫ, CD8+цитотоксическим лимфоцитам), а также по отношению к дендритным клеткам, которые осуществляют представление антигенов и активацию Тклеток, распознающих этот антиген [7]. Существуют как минимум два механизма супрессии, осуществляемой Трегуляторными лимфоцитами: прямой, при непосредственном контакте между этими клетками и эффекторными Тлимфоцитами той же специфичности, и дистанционный, который осуществляется на расстоянии с помощью цитокинов (IL10, TGFP, IL35 и др.). При прямом механизме супрессии Трегуляторные лимфоциты, взаимодействуя с эффекторными Тлимфоцитами, выделяют гранзим В, вызывающий апоптоз этих клеток [3].
Установлено, что в инициации иммунологической реакции, помимо взаимодействия ТКР с молекулой MHC и ее пептидом, принимает участие большой ряд молекул коактивации [ 8]. Полная активация Тклеток возможна только при взаимодействии и работе двух отдельных, но синергетических сигналов. Первый сигнал заключается в том, что поставляемые через ТКР антигены представляют себя и несут ответственность за специфичность иммунного ответа. Второй, или костимуляторный, сигнал антигеннеспецифический, однако от него зависит характер направленности иммунного ответа. Многие Тклеточные молекулы могут служить в качестве рецепторов для костимуляторных сигналов. Вместе с тем наибольшее значение имеют молекулы CD28 [9]. CD28 имеет два известных лиганда B71 (CD80) и В72 (CD86), оба из которых экспрессированы, прежде всего, на активированных АПК. Молекулы B71 и В72, связываясь с CD28, обеспечивают активацию иммунного ответа. Помимо основного пути передачи второго костимуляционного сигнала CD28/B7, существуют и вспомогательные пути, которые реализуются через парное взаимодействие дополнительных молекул на мембранах Т хелперных лимфоцитов и АПК. При активации костимуляционного пути CD40 CD40L повышается экспрессия молекул B7 на АПК и усиливается выделение провоспалительных цитокинов, которые активируют Тклетки [10]. Если в качестве АПК выступает Вклетка, то, помимо передачи дополнительного костимуляционного сигнала на Тхелпер, активация CD40CD40Lпути влияет и на сам Влимфо цит. В результате такого взаимодействия происходит интенсивный обмен информацией между клетками с последующей стимуляцией АПК, то есть самого Влимфоцита [11].
При отсутствии костимуляторных сигналов Тклетки, сталкиваясь с антигеном, подвергаются неудачной активации. Они не вырабатывают заметного количества цитокинов и не делятся, а вместо этого перестают отвечать на запросы соответствующей стимуляции на срок до нескольких недель, то есть возникает анергия, или подвергаются запрограммированной клеточной смерти апоптозу [4, 5]. Bлимфоциты становятся анергичными, когда они контактируют с антигеном, не получая костимули рующего сигнала от Тхелперов [3]. Анергичные Влимфоциты достаточно быстро вступают в апоптоз и погибают. Таким образом, предотвращается синтез антител против собственных антигенов.
Толерантность матери к антигенам плода. Интересный биологический феномен представляет взаимное неотторжение организма матери и плода при беременности. Он обусловлен не только формированием механического барьера и изменением гормонального статуса женщины, но и особой перестройкой работы иммунной системы, направленной на возникновение взаимной толерантности к антигенам друг друга.