Автореферат: Пятилетнее проспективное наблюдение за больными мерцательной аритмией, получающими терапию антагонистами витамина К. Полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и безопасность терапии варфарином

Учитывая достаточную встречаемость полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1, интересным представляется изучение их взаимного влияния на величину поддерживающей дозы, частоту кровотечений и колебаний МНО. Shalekamp в 2006 году оценил взаимное влияние генотипов VKORC1 (С1173Т) и CYP2C9 на время достижения поддерживающей дозы аценокумарола, ее величину и частоту чрезмерной гипокоагуляции.

Частота встречаемости полиморфизмов VKORC1 СС, СТ и ТТ была 63,6%, 48,1% и 16,9%, соответственно. Частота чрезмерной гипокоагуляции (МНО>6,0) была выше при сочетании полиморфизмов VKORC1 и CYP2C9 по сравнению с «диким типом» указанных генов или с носительством одного полиморфизма.

Время достижения поддерживающей дозы больше зависело от генотипа CYP2C9, а полиморфизм VKORC1 в большей степени ассоциировался с различиями в дозе аценокумарола.

По данным нашей работы наиболее неблагоприятным представляется комбинированное носительство гетеро-, или гомозигот аллеля А (GA,AA) с алллельным вариантом CYP2C9*3. Как видно из рисунка 9, у этой группы больных самая маленькая величина поддерживающей дозы варфарина: 2,7+1,75 мг.

Рис. 9. Варианты носительства VKORC1, CYP2C9, частота кровотечений, колебания МНО и величина дозы варфарина.

Все больные этой группы имели эпизоды повышения МНО>3,0, а у 67% больных наблюдались ГО. По частоте ГО и эпизодов МНО >3,0 различия оказались достоверными по сравнению с носителями «дикого типа» по CYP2C9 и VKORC1: 67% и 12,5%, соответственно (р=0,03); 100% и 38%, соответственно (р=0,02).

Поиск предикторов кровотечений у больных на терапии варфарином с учетом полученных результатов фармакогенетического исследования

С целью поиска предикторов кровотечений следующие признаки, отобранные в однофакторном анализе со значением р<0,2, были включены в дискриминантный анализ: возраст, женский пол, ИБС, носительство генотипа АА и/или CYP2C9*3, средняя доза варфарина>2,5 мг/сут, среднее МНО на терапии варфарином > 2,5, среднее значение д для показателя МНО > 1,0, бессимптомное повышение МНО > 4,0.

По результатам пошагового дискриминантного анализа было установлено, что носительство АА и/или CYP2C9*3, среднее МНО на терапии варфарином > 2,5, женский пол, наличие ИБС являлись предикторами кровотечений.

Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты дискриминантного анализа*

* Точное значение р для уравнения ЛДФ р<0,001.

Интересно, что частота таких показателей как женский пол и наличие ИБС достоверно не различались среди больных с наличием и отсутствием ГО в первой популяции больных, но оказались предикторами ГО во второй популяции больных.

По данным литературы в отношении влияния пола и ИБС на частоту кровотечений также имеются противоположные выводы.

Обнаруженная зависимость чувствительности к варфарину от генотипа способствовала тому, что в настоящее время активно разрабатываются алгоритмы выбора стартовой дозы варфарина в зависимости от полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1.

Эффективность длительной терапии АВК у больных МА не вызывает сомнений. Активное изучение фармакогенетических факторов риска геморрагических осложнений с последующей корректировокй стартовой и поддерживающей дозы варфарина может повысить эффективность и безопасность терапии АВК.

ВЫВОДЫ

1. У больных мерцательной аритмией, в течение пяти лет принимавших АВК, частота ишемического инсульта составила 2,6% в год, при этом частота первичных инсультов - 1,2%, а повторных - 2% в год. Половина ишемических инсультов у больных мерцательной аритмией произошла при отмене АВК или субтерапевтических значениях МНО.

2. Среди ишемических инсультов, случившихся у больных мерцательной аритмией за пятилетний период терапии АВК, двадцать три процента были расценены как инсульты некардиоэмболической природы.

3. Факторами риска тромботических исходов (ишемический инсульт/ТИА/ССС/ОКС) у больных мерцательной аритмией, принимавших АВК в течение 5 лет, явились следующие: возраст, женский пол, величина фракции выброса 45%, сумма баллов по шкале CHADS₂3, наличие НК II-III стадии, значение исходного МНО1,07.

4. У больных мерцательной аритмией, принимавших АВК в течение 5 лет, частота кровотечений составила 12,6% за год, среди которых «больших» было 1,6%. Половина всех кровотечений произошла в первый год терапии АВК.

5. Носители аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 по сравнению с носителями «дикого типа» характеризуются снижением клиренса варфарина, более частыми кровотечениями, большей нестабильностью значений МНО и нуждаются в меньшей поддерживающей дозе варфарина.

6. Носители гомозигот аллеля А гена VKORC1 (G3673A) по сравнению с «диким типом» и гетерозиготами характеризуются большей частотой кровотечений во время терапии и нуждаются в меньшей поддерживающей дозе варфарина.

7. Носительство генотипа АА (VKORC1) и/или аллельного варианта CYP2C9*3, значения МНО>2,5, женский пол и наличие ИБС оказались факторами риска геморрагических осложнений у больных, принимавших варфарин в течение 1 года.

8. Больные - одновременные носители полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1 (G3673A) нуждаются в минимальной поддерживающей дозе варфарина, кроме того, данное сочетание является наиболее неблагоприятным в отношении риска кровотечений и нестабильности МНО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Перед назначением варафарина целесообразно проведение генотипирования больных по CYP2C9 и VKORC1. Носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотипа АА по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1 нуждаются в снижении стартовой дозы варфарина. При лечении АВК следует добиваться целевых значений МНО (2,0-3,0), а при необходимости отмены АВК на период 7 и более дней у больных высокого риска ТЭО их следует заменить гепарином.

Значение МНО1,07 до начала терапии АВК является фактором риска развития неблагоприятных исходов (ИИ/ТИА, сердечно-сосудистая смерть, острый коронарный синдром) у больных МА наряду с известными факторами риска, такими как: возраст, женский пол, снижение ФВ45%, НК II-III стадии. Шкала CHADS2 представляется целесообразной для оценки риска ТЭО у больных МА.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Yu. Mikheeva, E.Kropacheva, I.Ignatev, Yu. Bylitova, D.Sychev, L. Patrushev D. Ataullahanova, A. Dobrovolsky, E. Panchenko. The genetic predictors of left atrium appendage thrombus outcomes and bleeding complications during warfarin therapy in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2006; 27, Abstract Suppl, 382 (P 2309).

2. Yu. Mikheeva, E.Kropacheva, I.Ignatev, Yu. Bylitova, D.Sychev, L. Patrushev D. Ataullahanova, A. Dobrovolsky, E. Panchenko. The relathionship between bleeding on warfarin therapy and polymorphism in the cytochrome P-450 CYP2С9 gene. Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis. 2006; 35 (1-2), Abstract N 1107, А34.

3. J.A. Mikheeva, E. Kropacheva, I. Ignatev, J. Bylitova, G. Rameskaya, D. Sychev, A. Dobrovolsky, E. Panchenko. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on metabolic clearance, warfarin maintenance dose and bleeding complications in Russian patients. J Thromb Haemost 2007; 5 Suppl 2: P-W-658.

4. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Раменская Г.В., Сычев Д.А. Полиморфизм цитохрома Р 450 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином. Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки», Москва, 2007г, 6.5, c.30.

5. Ю.А. Михеева, Е.С. Кропачева, И.В. Игнатьев, Ю.М. Булытова, Г.В. Раменская, Д.А. Сычев, А.Б. Добровольский, Е.П. Панченко. Полиморфизм гена цитохрома Р 450 2С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином. Кардиология, 2008, т.48, с. 52-57.

6. Сычев Д.А., Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Булытова Ю.М., Раменская Г.В., Добровольский А.Б., Панченко Е.П., Кукес В.Г. Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Клиническая медицина, 2007, т. 1, с. 57-60.

7. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Булытова Ю.М., Сычев Д.А., Добровольский А.Б., Панченко Е.П., Кукес В.Г. Влияние полиморфизма гена, кодирующего витмаин К эпоксидредуктазу (VKORC1), на безопасность терапии варфарином в российской популяции больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Тезисы докладов II конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007», Москва, 2007г, с.12.