Автореферат: Пятилетнее проспективное наблюдение за больными мерцательной аритмией, получающими терапию антагонистами витамина К. Полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и безопасность терапии варфарином

По данным мета-анализа Hart R. [1999], строгими предикторами инсульта у больных МА оказались: пожилой возраст, АГ, ИИ/ТИА в анамнезе, снижение функции левого желудочка. Возможными предикторами были: сахарный диабет, систолическое АД 160 мм рт. ст., женский пол (особенно женщины старше 75 лет), постменопаузальная гормонзаместительная терапия, ИБС или ПИКС. По нашим данным сахарный диабет не оказался фактором риска инсульта, что может быть обусловлено различной длительностью, тяжестью, степенью компенсации и проводимому лечению больных с сахарным диабетом.

Учитывая средний возраст больных МА, а также частоту сопутствующих заболеваний, очевидно, что тромбоэмболия не всегда является причиной инсульта у больных МА. К сожалению, не во всех случаях мы можем твердо установить механизм события. На основании мета-анализа серии исследований SPAF (I-III) у 52% больных МА инсульты были расценены как кардиоэмболические, у 24% как некардиоэмболические. Этиологию инсульта у 24% больных установить не удалось. Анализ клинической картины, результатов КТ или МРТ головного мозга с высокой долей вероятности позволили предположить, что в структуре всех ИИ, случившихся у больных МА за 5 лет, кардиоэмболический инсульт составил 77%.

В структуре летальных исходов преобладала сердечно-сосудистая смерть, средняя частота которой составила 3,4% в год. Так, фатальный инсульт был причиной смерти у пяти больных, прогрессирование НК - у шести больных, ВСС - у шести больных. Онкологическое заболевание стало причиной смерти у троих больных, острая хирургическая патология - у одного больного.

Таблица 3

Характеристика больных в зависимости от развития ИИ/ТИА

в период терапии АВК

С целью поиска предикторов комбинированной конечной точки, включившей в себя эпизоды, связанные с тромботическими осложнениями (ИИ/ТИА, сердечно-сосудистую смерть, острый коронарный синдром), в многофакторный анализ были включены признаки, для которых по данным однофакторного анализа значение р составило <0,2. Ими оказались: наличие ТЭО и СЭ анамнезе, повторные ТЭО и ИИ/ ТИА в анамнезе, НК (II-III ст.), ИБС, ПИКС, сахарный диабет, сумма баллов по шкале CHADS2, значения МНО до терапии АВК. По данным многофакторного анализа факторами риска развития вышеуказанной комбинированной конечной точки явились: возраст, женский пол, ФВ не более 45%, сумма баллов по шкале CHADS2 не менее 3-х, НК, (II-III стадии), МНО до начала терапии ( 1,07) (см. таблицу 4). Таким образом, шкала CHADS2 представляется удобной для применения в клинической практике. Наша работа показала, что значения МНО до начала терапии АВК являются важным прогностическим фактором. Одной из причин увеличения МНО без предшествующей терапии АВК является нарушение белково-синтетической функции печени вследствие застоя.

Таблица 4

Предикторы тромботических исходов * у больных мерцательной аритмией за пять лет терапии АВК (модель логистической регрессии)

*Ишемический инсульт/ТИА/ОКС/ССС

Безопасность длительной терапии АВК

Основной проблемой терапии АВК являются ГО. Частота кровотечений составляет от 9,0 до 26,5%, из них больших кровотечений - 1,2% в год [Fihn SD, 1993, Hart R, 1997]. В нашем исследовании частота всех кровотечений составила 12,6% в год, из них больших - 1,6% (см.рис.4). Наиболее грозным осложнением терапии АВК является геморрагический инсульт, частота которого составляет 0,3-0,6% в год. Геморрагических инсультов в нашем исследовании отмечено не было.

Возможными причинами этого факта является как небольшое количество больных, так и ежедневный самоконтроль уровня АД, временная отмена терапии АВК в случае дестабилизации АД, ежемесячный контроль МНО. Кровотечений с фатальным исходом отмечено не было, однако, случились два жизнеугрожающих: кровоизлияние в спинной мозг и субдуральная гематома.

Почти половина всех кровотечений (49%) случилась в 1-ый год терапии, что совпадает с данными международных исследований. Первые 90 дней терапии АВК являются периодом с наибольшей частотой кровотечений [Hylek E., 2007, Levine M., 2004, Pengo V., 2001]. Учитывая, что нагрузочная доза АВК стандартна для всех больных, можно предположить, что в дебюте терапии у некоторых пациентов проявляется повышенная чувствительность к препарату, обусловленная особенностями метаболизма АВК и/или сопутствующими заболеваниями. Также необходимо учитывать тот факт, что вероятность колебаний МНО выше на фоне насыщения препаратом, тем более, что окончательный подбор терапевтической дозы занимает порой несколько недель.

Взаимосвязь между повышением уровня МНО и развитием кровотечений была выявлена не во всех случаях, так, 63% больших кровотечений и 44% малых кровотечений произошли на фоне терапевтического диапазона МНО (2,0-3,0). Полученные результаты хорошо согласуются с работой Wallvik [2007], в которой большая часть серьезных (64%) и фатальных кровотечений (81%) произошла на фоне терапевтических и субтерапевтических значениях МНО.

С целью анализа причин ГО все больные были разделены на три группы: больные, пережившие пять лет терапии АВК без кровотечений, больные, пережившие пять лет терапии АВК с однократным эпизодом кровотечений, и больные с повторными эпизодами кровотечений. Характеристики больных представлены в таблице 5. Группы больных не различались по возрасту, полу, частоте факторов риска тромбоэмболических осложнений. Различий в частоте заболеваний - возможных источников кровотечений - отмечено не было.

Возможно, что отсутствие различий среди групп на протяжении 5 лет связано с появлением навыков у врача и пациентов, что позволило избежать возможных ГО. Однако больные с повторными кровотечениями достоверно отличались от остальных по следующим признакам: среднему значению МНО за 5 лет терапии АВК, среднему значению д для показателя МНО, уровню максимального МНО на протяжении 5 лет терапии АВК, частоте развития бессимптомного повышения МНО > 4,0, и количеству больных со средним значением МНО > 2,5.

Рис. 4. Частота кровотечений в течение пяти лет терапии АВК.

Таким образом, выделяется группа пациентов с неоднократными ГО, демонстрирующая нестабильность антикоагуляции, с наличием у ряда больных склонности к неясному бессимптомному повышению значений МНО. Возможной причиной этого являются генетически детерминированные особенности метаболизма АВК. Поэтому одной из задач нашего исследования было изучение генетических факторов, влияющих на частоту геморрагических осложнений.

Влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на величину поддерживающей дозы варфарина, частоту геморрагических осложнений и нестабильность антикоагуляции

По результатам генотипирования по CYP2C9 «дикий тип» (CYP2C9*1/*1) обнаружен нами у 67,8% обследованных пациентов. Из других генотипов наиболее часто встречались гетерозиготы CYP2C9*1/*2 -14,3% и CYP2C9*1/*3 -11,9%.

Таблица 5

Характеристика больных в зависимости от наличия геморрагий в период терапии АВК

Гомозиготы CYP2C9*2/*2 и CYP2C9*3/*3 были обнаружены у 1,2% и 2,4% соответственно. У 2-х пациентов (2,4%) был обнаружен генотип CYP2C9*2/*3.

Частота встречаемости указанных полиморфизмов оказалась сравнимой с результатами исследований, проведенных среди европейского населения и на популяциях Воронежа и Санкт-Петербурга [Schalekamp T., 2006, Sanderson S., 2005, Gaikovitch E., 2003, Сироткина О.В., 2004 ].

Средняя доза варфарина, поддерживающая адекватный уровень МНО, была связана с генотипом и оказалась достоверно больше у пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1 в сравнении с больными с генотипом CYP2C9*1/*2, соответственно: 6,1 мг/сут и 3,6 мг/сут (р=0,006) и пациентами, имеющими генотип CYP2C9*1/*3, соответственно: 6,1 мг/сут и 3,1 мг/сут (р<0,001).

Клиренс варфарина оказался самым высоким у гомозигот «дикого типа» (1), и его значение составило 3,51 мл/мин. У носителей аллелей CYP2C9*2 (2) и CYP2C9*3 (3) клиренс варфарина был статистически достоверно ниже, соответственно: 2,42 и 1,82 мл/мин (p 1-2=0,05; p 1-3 =0,0008). (См. рис. 5).

Мы оценили частоту чрезмерной гипокоагуляции путем подсчета количества выходов МНО за пределы верхней границы терапевтического диапазона (МНО>3,0) для групп с генотипами CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*2, CYP2C9*2/*2 и CYP2C9*1/*3, CYP2C9*3/*3 за период наблюдения (см. рисунок 6). В течение периода наблюдения эпизоды повышения МНО более 3,0 отмечались у всех носителей аллелей CYP2C9*3, в то время как у гомозигот «дикого типа» повышения МНО более 3,0 наблюдались у 49% больных (p<0,001). У носителей аллеля CYP2C9*2 по сравнению с гомозиготами «дикого типа» также достоверно чаще отмечались эпизоды повышения МНО более 3,0: 85% и 49%, соответственно (p=0,03).

Рис.5. Поддерживающая доза и клиренс варфарина у носителей CYP2C9*1/*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3.

Рис.6. Частота эпизодов повышения МНО >3,0 и частота кровотечений у носителей CYP2C9*1/*1, CYP2C9*2,CYP2C9*3.

В течение 1-го месяца терапии варфарином ГО случились у 22-х больных (26%). В их структуре больших, но не фатальных, оказалось 23%. В течение года ГО повторялись у 29% больных (n=16), среди них было 29% больших (нефатальных).

Как видно из рисунка 6 ГО достоверно чаще возникали у носителей аллелей CYP2C9*3 по сравнению с гомозиготами «дикого типа»: 67% и 29% (р=0,02) и по сравнению с носителями аллелей CYP2C9*2: 67% и 23% (р=0,05).

Мета-анализ 11 исследований, посвященных изучению влияния носительства функционально дефектных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на терапию варфарином [Sanderson S., 2005], продемонстрировал похожие результаты.

Влияние генетического полиморфизма VKORC1 (полиморфный маркер G3673A) на величину поддерживающей дозы варфарина, частоту геморрагических осложнений и нестабильность антикоагуляции

По результатам генотипирования VKORC1 (полиморфный маркер G3673A) генотип GG («дикий тип») был обнаружен у 31% (n=24) больных, генотип GA - у 55% (n=43), а генотип АА - у 14% (n=11) больных. Для исключения влияния генетического полиморфизма CYP2C9 далее анализировались только пациенты с генотипом CYP2C9*1/*1 («дикий тип») в количестве 52 человек.

Средняя доза варфарина, поддерживающая адекватный уровень МНО, оказалась самой маленькой у пациентов с генотипом АА в сравнении с «диким типом» (генотипом GG), соответственно: 3,2±1,15 мг/сут и 7±2,18 мг/сут (p=0,001) и пациентами, имеющими генотип GA, соответственно: 3,2±1,15 мг/сут и 5,8±1,67 мг/сут (p=0,002).

Как видно из рисунка 7 у пациентов с генотипом GG по сравнению с гетерозиготами (генотип GA) доза варфарина была несколько выше, однако, различия не достигли статистической значимости.

В исследовании Rieder [2005] показано, что поддерживающая доза варфарина зависит от полиморфизма VKORC1 и составляет 2,7±0,2, 4,9±0,2, и 6,2±0,3 мг/сут (р<0,001) для A/A, A/B и B/B гаплотипов, соответственно.

Рис. 7. Поддерживающая доза варфарина и полиморфизм гена VKORC1.

Эпизоды повышения МНО более 3,0 встречались чаще у носителей генотипа АА - 83%, в то время как у носителей генотипов GG и GA повышения МНО более 3,0 были у 38% (р=0,2) и у 50% (р=0,2) больных, соответственно. Однако достоверных различий в нестабильности гипокоагуляции получено не было. (См. рисунок 8).

Рис. 8. Эпизоды повышения МНО >3,0 и частота развития кровотечений у носителей разных генотипов VKORC1.

Геморрагические осложнения достоверно чаще возникали у носителей генотипа АА по сравнению с носителями генотипов GG: 67% и 12,5% (р=0,03). У носителей генотипа GA ГО встречались чаще по сравнению с носителями «дикого типа»: 27% и 12,5% (р=0,5), соответственно, однако, различия были статистически недостоверны, (рисунок 8).