Автореферат: Пятилетнее проспективное наблюдение за больными мерцательной аритмией, получающими терапию антагонистами витамина К. Полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и безопасность терапии варфарином

- Транзиторная ишемическая атака. Диагноз ТИА основывался на клинической картине (в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ по сосудистой патологии).

- Тромбоэмболия по большому кругу кровообращения. Диагноз ставился на основании клинической картины (в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ по сосудистой патологии) и данных ультразвуковой допплерографии.

- Тромбоэмболия ветвей легочной артерии. Диагноз ставился на основании клинической картины (в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ по сосудистой патологии), данных сцинтиграфии легких и мультиспиральной КТ легких.

2. Геморрагические осложнения подразделялись на большие и малые в соответствии с классификацией TIMI (J.Am. Coll. Card. 1988). К большим геморрагиям относили фатальные, жизнеугрожающие и серьезные геморрагии.

3. Сердечно-сосудистая смерть:

- Внезапная сердечно-сосудистая смерть - смерть, наступившая в присутствии свидетелей в пределах 1 часа от момента начала сердечного приступа.

- Смерть от прогрессирования недостаточности кровообращения.

Критерии прекращения терапии АВК: удержание синусового ритма в течение 1 месяца после медикаментозной или электрической кардиоверсии, большие кровотечения, причина или последствия которых не позволяли продолжить терапию АВК.

Клиническая характеристика обследованных больных

В исследование было включено 122 пациента (86 мужчин и 36 женщин) в возрасте от 32 до 78 лет (средний возраст 60,7±8,9 лет) (см. табл.1). Практически у половины больных, включенных в наше исследование, АГ была отвественна за развитие МА и явилась ее наиболее частой причиной.

Артериальная гипертония как фактор риска была выявлена у 70% больных.

Второй по частоте причиной развития МА оказалась ИБС, которая была представлена стенокардией напряжения функциональных классов II-III, постинфарктный кардиосклероз был у трети пациентов с ИБС.

Постоянная форма МА была у 101 пациента, длительность ее составила 2,5±3,6 лет. Пароксизмальная форма предшествовала постоянной форме МА у 42% больных, длительность которой в среднем среди этих больных составила 6,1±5,88 лет. У 21 больного регистрировалась пароксизмальная форма МА, длительность существования которой составила 7±6 лет.

Нарушение углеводного обмена было выявлено у 25% больных, сахарный диабет обнаружен у 18% больных, нарушение толерантности к глюкозе - у 7%.

Хроническая недостаточность кровообращения (II-IV функционального класса) была выявлена у 30% больных. Причинами ХСН послужили артериальная гипертония, ИБС, миокардит и ДКМП.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных с мерцательной аритмией

Полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и безопасность терапии варфарином. Одной из задач нашего исследования было изучение влияния полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на частоту ГО на терапии варфарином.

Работа выполнена совместно с Институтом клинической фармакологии Научного центра экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора.

Критерии включения: наличие у больного показаний для терапии варфарином длительностью не менее 1 месяца.

Критерии исключения: противопоказания к назначению АВК. В исследование не включали пациентов, принимавших лекарственные средства, способствующие повышению концентрации варфарина в плазме крови. ишемический инсульт артерия варфарин сердце

Двоим больным в ходе исследования был назначен амиодарон. Один больной принимал аспирин, двое - клопидогрел. Все пациенты к моменту обследования получали варфарин («NYCOMED», Норвегия) в подобранной дозе: 27 больных в течение 1 месяца, 4 пациента - в течение 3-х месяцев, 55 больных - не менее 1 года. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 2.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных, которым проводилось фармакогенетическое обследование

Методы исследования

План обязательного обследования: ЭКГ, суточное ЭКГ-мониторирование по Holter, трансторакальная ЭхоКГ, ЧПЭхоКГ (n=100), ультразвуковые исследования сосудов брахиоцефальной области, внутренних органов, артерий и вен нижних и верхних конечностей, общеклинический анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма с определением протромбинового времени, % по Квику и расчету МНО, общий анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко, анализ кала на скрытую кровь.

Всем больным была исследована функция щитовидной железы (тиреотропный гормон, трийодтиронин, тироксин, антитела к микросомальным фракциям и тиреоглобулину).

При необходимости по показаниям выполнялись КТ или МРТ головного мозга с исследованием внутримозговых сосудов (у больных с ОНМК или ПНМК в анамнезе).

Всем пациентам с анамнезом язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, положительным результатом исследования кала на скрытую кровь или наличием болевого синдрома в брюшной полости проводилась эзофагогастродуоденоскопия.

Определение носительства аллельных вариантов генов CYP2C9 и VKORC1 проводили методом полимеразной цепной реакции.

Кровь на минимальную равновесную концентрацию (Сss min) варфарина отбирали у больных, которые не менее 2-х недель принимали варфарин в подобранной дозе.

Клиренс варфарина вычисляли по формуле:

Cl= (D/ф)/Сss min;

где Cl - клиренс варфарина в мл/мин; D - суточная доза варфарина, ф - интервал между введением в мин; Сss min - равновесная концентрация в мг/мл.

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводился в системе SAS (Statistical Analysis System), в разделе Nonparametric Statistics. Для получения описательных характеристик изучаемых переменных (частот, распределений, средних и стандартных ошибок) использовались соответствующие процедуры SAS (MEANS, FREQ, SUMMARY, UNIVARIATE).

Достоверность различия групп по качественным признакам оценивалась с помощью точного критерия Фишера (двусторонний вариант), а также непараметрический критерий Манна-Уитни.

Статистически достоверными считались значения р<0,05. Для определения прогностически значимых показателей (клинических, инструментальных, показателей свертывающей системы, результатов фармакогенетических исследований) использовалась методика пошагового дискриминантного анализа.

Значимость тестируемых переменных определялась с помощью критериев -квадрат, F - тест Фишера.

Для оценки факторов риска развития неблагоприятных событий, включивших ИИ/ТИА, сердечно-сосудистую смерть, острый коронарный синдром, использовался метод логистической регрессии, анализ реализован с помощью пакета статистических программ SAS (версия 6.12).

Процедура логистической регрессии написана руководителем лаборатории биостатистики ГНИЦПМ МЗ РФ кандидатом физико-математических наук А. Д. Деевым. В таблицах и рисунках полученные значения представлены как M±SD.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В период с декабря 1998 года по май 2002 года в исследование было включено 122 больных. Причинами выбывания из исследования были: смерть (за 5 лет умер 21 больной), кровотечения послужили причиной выхода из исследования у 10 больных, восстановление синусового ритма - у 8 больных, отказ от исследования или потеря связи с больными - у 8 пациентов. Таким образом, пятилетнее наблюдение закончили 75 больных. Результаты пятилетнего проспективного наблюдения за больными, включенными в исследование, представлены на рисунке 1.

Эффективность длительной терапии АВК

В течение пятилетней терапии АВК 83% пациентов находились в терапевтическом диапазоне антикоагуляции (МНО 2,0-3,0). Среднее МНО у 17% больных находилось в диапазоне 1,85±0,16 и было обусловлено пожилым возрастом, наличием заболеваний - потенциальных источников кровотечений, сопутствующим приемом препаратов, влияющих на уровень антикоагуляции, а также эпизодами малых кровотечений в анамнезе. Среднее МНО за 5 лет терапии составило 2,35±0,47.

За пятилетний период наблюдения случились пять фатальных ИИ, восемь нефатальных ИИ и три ТИА (см. рис.2). Таким образом, частота ишемического инсульта (фатального и нефатального) составила 2,6 % в год.

По данным исследований EAFT, SPORTIF III, V даже при оптимальном уровне антикоагуляции (МНО 2-3) частота ИИ остается высокой и составляет 1,3% в год у пациентов без ИИ в анамнезе и 3% в год у пациентов с ИИ в анамнезе. Частота ИИ в нашем исследовании составила 1,2% в год у пациентов без ИИ/ТИА в анамнезе и 2% в год у пациентов с ИИ/ТИА в анамнезе, что совпадает с результатами крупных международных исследований.

В работе Hylek E. [1996] показано, что оптимальным уровнем антикоагуляции для профилактики ИИ являются значения МНО 2,0 и более. Значения МНО от 1,5 до 1,9 столь же неэффективны в отношении профилактики инсульта, как и значения МНО1,5. Мы проанализировали связь между развитием ТЭО и уровнем антикоагуляции у больных с ИИ и/или ТИА. Оказалось, что значения МНО в терапевтическом диапазоне перед развитием ишемического эпизода были только у 12,5% больных. Половина ишемических эпизодов произошла на фоне отмены терапии АВК в течение 7 и более дней, или при субтерапевтических значениях МНО (см. рис.3).

Рис.1. Проспективное наблюдение за больными мерцательной аритмией на фоне терапии АВК.

Однако 42% больных, перенесших ИИ/ТИА в период наблюдения, имели целевой диапазон МНО от 1,8 до 2,5 из-за пожилого возраста и/или имевших место ГО на фоне терапии АВК. Эти данные согласуются с исследованием Hylek E. [2007] и подтверждают, что пожилые пациенты с одной стороны имеют более высокий риск инсульта, с другой стороны у них повышен риск кровотечений на фоне терапии АВК.

Рис.2. Частота ишемического инсульта у больных МА на терапии АВК.

Рис.3. Частота ишемического инсульта и уровень антикоагуляции.

Больные, перенесшие НМК в период наблюдения, были рассмотрены отдельно (см. табл.3). Они оказались достоверно старше по сравнению с пациентами, пережившими период наблюдения без ИИ/ТИА. Среди больных, перенесших ИИ/ТИА, достоверно чаще встречались женщины, а также было достоверно больше больных с НМК в анамнезе, НК и ИБС, у всех была артериальная гипертония. Средний уровень антикоагуляции у больных, перенесших НМК за пятилетний период наблюдения, оказался достоверно ниже. Частота встречаемости сахарного диабета достоверно не различалась в двух группах.