На правах рукописи
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Пятилетнее проспективное наблюдение за больными мерцательной аритмией, получающими терапию антагонистами витамина К. Полиморфизм генов CYP2C9, VKORC1 и безопасность терапии варфарином
14.00.06 - кардиология,
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
Михеева Юлия Анатольевна
Москва, 2008
Работа выполнена в лаборатории клинических проблем атеротромбоза отдела ангиологии Института клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий»
Научные руководители:
доктор медицинских наук профессор Панченко Елизавета Павловна
доктор медицинских наук профессор Сычев Дмитрий Алексеевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Мареев Вячеслав Юрьевич
доктор медицинских наук профессор член-корреспондент РАМН Белоусов Юрий Борисович
Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет Росздравнадзора
Защита диссертации состоится «20» ноября 2008 г. в13.30 на заседании диссертационного совета (Д 208.073.04) по присуждению ученой степени кандидата наук в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Росмедтехнологий (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., д.15а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК Росмедтехнологий.
Автореферат разослан «4» октября 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук Т.Ю. Полевая
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АВК - антагонисты витамина К
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия
ГО - геморрагические осложнения
ДКМП - дилатационная кардиомиопатия
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИИ - ишемический инсульт
ИМ - инфаркт миокарда
КТ - компьютерная томография
ЛДФ - линейная дискриминантная функция
МА - мерцательная аритмия
МРТ - магнитно-резонансная томография
ПНМК - преходящее нарушение мозгового кровообращения
НПВС - нестероидные противовоспалительные средства
ПИКС - постинфарктный кардиосклероз
СД - сахарный диабет
ТИА - транзиторная ишемическая атака
ТЭО - тромбоэмболические осложнения
УЛП - ушко левого предсердия
ФВ - фракция выброса
ЧПЭХОКГ - чреспищеводная эхокардиография
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиограмма
Актуальность исследования. Мерцательная аритмия (МА) ассоциируется с высокой частотой тромбоэмболических осложнений. Частота развития ишемического инсульта у пациентов МА без поражения клапанов сердца составляет 5% в год, что в среднем в 6 раз чаще, чем у пациентов с синусовым ритмом. Если учитывать преходящие нарушения мозгового кровообращения и клинически «немые» инсульты, то частота инсультов у больных МА превышает 7% в год [Feinberg W.M.,1990].
Антагонисты витамина К (АВК) являются препаратами с доказанной эффективностью в отношении профилактики ТЭО у больных МА. Мета-анализ шести исследований (AFASAK I, SPAF, BAATAF, CAFA, SPINAF, EAFT), охвативший 2900 больных МА, выявил снижение относительного риска инсульта на 62% при использовании АВК [Ansell J., Hirsh J., 2004].
Однако от 30 до 50% пациентов с МА не получают антикоагулянтную терапию при отсутствии противопоказаний к ее приему [Lip GYH, 2007]. Одной из причин тому является повышение риска развития кровотечений на фоне терапии АВК. Так, по данным крупных исследований, частота больших кровотечений на фоне терапии АВК составляет 1,2% в год [Hart R.G.,1999].
Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: (S)- и (R)-варфарина. Клинический эффект варфарина в большей степени зависит от (S)-варфарина, который в 3-5 раз фармакологически более активен, чем (R)-варфарин. (S)-варфарин метаболизируется посредством изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9), обладающего генетическим полиморфизмом [В.Г.Кукес, 2004, Regal R.E.,2004].
Наиболее распространенными из клинически значимых аллелей гена изофермента Р-450 2С9 являются CYP2C9*1, называемый «диким типом», а наиболее распространенными функционально дефектными аллелями среди европейской популяции являются CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (20-30%) [Ansell J., Hirsh J., 2004, Д.А. Сычев,2005]. Единичные исследования свидетельствуют, что распространенность этих аллелей в Российской популяции схожа с Европейской [Gaikovitch E.,2003, Сироткина О.В., 2004]. Главной молекулой-мишенью АВК является 1-я субъединица витамин К-эпоксидредуктазы (VKORC1). Генетический полиморфизм VKORC1 может влиять непосредственно на фармакодинамику АВК. Есть основания предполагать, что изучение генетического полиморфизма ферментов метаболизма и молекулы-мишени АВК позволит прогнозировать риск ГО для каждого больного.
Цель исследования: на основании анализа клинических, лабораторных и фармакогенетических характеристик больных мерцательной аритмией разработать алгоритм мероприятий по повышению эффективности и безопасности длительной терапии антагонистами витамина К.
Задачи исследования:
1. На основании анализа результатов пятилетнего проспективного наблюдения за больными МА, получающими терапию АВК, изучить:
· частоту и структуру неблагоприятных исходов (смерть, тромбоэмболические осложнения, острый коронарный синдром) и оценить прогностическую значимость клинических и лабораторных показателей в отношении их развития,
· частоту и структуру геморрагических осложнений.
2. У пациентов, принимающих варфарин, изучить:
· влияние носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на фармакокинетику, фармакодинамику, режим дозирования варфарина и развитие геморрагических осложнений во время лечения,
· влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1 на фармакодинамику, режим дозирования варфарина и развитие кровотечений при его применении.
Научная новизна. Впервые изучено влияние полиморфизмов гена P-450 2C9 (аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3) и гена VKORC1 (полиморфный маркер G3673A) на фармакокинетику, фармакодинамику, режим дозирования и развитие ГО во время лечения варфарином.
У носителей аллелей CYP2C9*2 и 2C9*3 по сравнению с носителями «дикого типа» отмечается снижение клиренса варфарина, повышение частоты ГО и колебаний МНО, в связи с чем им требуется меньшая поддерживающая доза варфарина. У носителей генотипа АА по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1 по сравнению с генотипами GG, GA чаще развиваются кровотечения, они нуждаются в меньшей поддерживающей дозе варфарина.
Наиболее неблагоприятным в отношении риска развития ГО является носительство генотипов GA/AA в сочетании с аллельным вариантом CYP2C9*3.
Проведение генотипирования по CYP2C9 и VKORC1 перед началом терапии варафарином может повысить безопасность терапии за счет снижения стартовой дозы варфарина у носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотипа АА по полиморфному маркеру G3673A гена VKORC1.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 134 публикации отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 18 таблиц и 20 рисунков.
Структура исследования
Эффективность и безопасность длительной терапии АВК (по данным пятилетнего проспективного наблюдения за больными МА без поражения клапанного аппарата сердца). Работа выполнена в лаборатории клинических проблем атеротромбоза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова. В исследование включались больные с постоянной или пароксизмальной формой МА, находившиеся на лечении в Институте кардиологии в период с декабря 1998 по май 2002г.
Критерии включения в исследование: наличие у больного с постоянной или пароксизмальной формой МА или трепетания предсердий одного и более факторов риска ТЭО, к которым относили: ИИ, ПНМК или системные тромбоэмболии в анамнезе, возраст старше 65 лет, АГ, НК, сахарный диабет, ИБС. К эхокардиографическим факторам риска относили: наличие тромба или выраженного спонтанного эхоконтрастирования в ушке левого предсердия и/или полости левого и правого предсердия, нарушение сократительной функции левого желудочка, атероматоз грудного отдела аорты.
Критерии исключения из исследования: поражение клапанов сердца (пороки сердца), тиреотоксикоз, противопоказания к назначению АВК Противопоказания к терапии АВК: непереносимость или аллергия на препараты, геморрагический инсульт в анамнезе, внутричерепные аневризмы и сосудистые мальформации, активные кровотечения любой локализации, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровотечение из желудочно-кишечного тракта в анамнезе, гематурия в анамнезе, метроррагии у женщин в менопаузе, злоупотребление алкоголем, портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода, уровень креатинина крови > 200 мкмоль/л, повышение уровня гепатоспецифических ферментов более, чем в 2 раза от верхней границы нормы, высокая АГ, устойчивая к медикаментозному лечению (АД>160/100 мм рт. ст.), недавние травмы или обширные оперативные вмешательства, геморрагические диатезы, тромбоцитопения, гиповитаминоз К, необходимость постоянного приема НПВС, деменция, тяжелые нарушения центральной нервной системы в анамнезе..
Также исключались больные с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, злокачественными новообразованиями, некомпенсированным сахарным диабетом.
Все больные на этапе включения в исследование прошли клинико-инсутрументальное обследование с целью выявления основного заболевания - причины МА, наличия факторов риска ТЭО, а также противопоказаний к назначению АВК. В качестве АВК были использованы препараты аценокумарол (Синкумар) фирмы «ICN Alkaloida» или варфарин фирмы «NYCOMED».
Стартовая доза в большинстве случаев составляла 6 мг для аценокумарола и 5 мг для варфарина. Пациенты наблюдались не менее 5 лет.
Контакты с больными после подбора дозы осуществлялись 1 раз в месяц. В период наблюдения регистрировались динамика клинических показателей, а также даты и характер исходов (конечных точек). Учитывались следующие фатальные и нефатальные исходы.
1. Тромбоэмболические осложнения:
- Ишемический инсульт. Диагноз основывался на клинической картине (в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ по сосудистой патологии), результатов КТ и МРТ головного мозга, данных аутопсии. Для оценки этиологии и тяжести перенесенного ИИ были использованы модифицированные критерии TOAST и шкала Rankin [Adams et al.,1993, Kirchhof P., 2007]. Согласно критериям TOAST, этиология ИИ классифицировалась по 5 категориям: кардиоэмболия, атеросклероз крупной артерии, окклюзия малых сосудов, инсульт другой установленной этиологии, инсульт неустановленной этиологии.