Автореферат: Прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ИБС (по данным пятилетнего проспективного наблюдения)

Расчеты выполнены с учетом заведомого влияния на прогноз пола, возраста и клинических факторов риска (наличие стенокардии II - III ФК и постинфарктного кардиосклероза, поражение трех основных коронарных артерий либо ствола ЛКА, сопутствующие проявления атеротромбоза в церебральном и периферическом сосудистых бассейнах высокая масса тела (ИМТ ? 31,6 кг/м2), нарушение функции почек (клиренс креатинина < 67 мл/мин), анамнез эрозивного гастрита).

Результаты нашего проспективного исследования доказывают наличие взаимосвязи процессов атеросклероза и тромбообразования у стабильных больных ИБС. Важно подчеркнуть, что влияние на прогноз у обследованной категории больных оказывали факторы, отражающие ключевые звенья атеротромбоза: дестабилизацию и повреждение покрышки атеросклеротической бляшки (активация ММП), образование фибрина в области повреждения и активация компонентов фибринолитической системы (повышение содержания Д-димера и комплекса ПАП). При этом сказать, какая из этих систем инициирует обострение атеротромбоза, не представляется возможным, так как их активация происходила одновременно, учитывая значимые корреляции ММП-2 с комплексом ПАП (F критерий 12,9) и комплекса ПАП с Д-димером (F критерий 74,5).

Таким образом, по данным нашей работы важным для оценки риска больных стабильной ИБС является выявление лабораторных признаков гиперкоагуляции, а именно определение ММП-2, комплекса ПАП и Д-димера.

Консервативное и инвазивное лечение больных стабильной ИБС. Влияние на исходы на протяжении пятилетнего наблюдения.

Одной из задач нашей работы была попытка изучения механизмов, приведших к ухудшению исходов у больных стабильной ИБС низкого риска, подвергнутых ЧКВ по сравнению с аналогичной группой пациентов, получавших на протяжении наблюдения только медикаментозное лечение. Для решения этой задачи изученные маркеры активации свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ были сопоставлены с исходами больных, подвергнутых инвазивной (ЧКВ) и консервативной стратегии лечения.

Следует сразу подчеркнуть, наше исследование имеет определённые ограничения, так как не было рандомизированным, стратегию лечения выбирал лечащий врач в соответствии с действующими на момент лечения пациента рекомендациями и в определённой степени выбор стратегии лечения зависел от материально-технической возможности (наличие квоты на проведение процедуры и т.д.).

В группу консервативного лечения вошло 179 пациентов. Плановому инвазивному лечению (ЧКВ) в течение первого месяца после включения в исследование было подвергнуто 302 больных. В течение первого месяца после включения 22 больным была выполнена операция КШ в связи с тяжелым многососудистым поражением коронарных артерий. Однако с учетом малой выборки оценка заболеваемости и смертности в этой группе больных нами не проводилась, и эти пациенты были исключены из дальнейшего анализа.

Больные, попавшие в группу консервативного лечения, оказались старше, имели более длительный анамнез ИБС, хуже контролировали липиды крови, чаще имели сердечную недостаточность и нарушение функции почек. Кроме того, частота сопутствующих ЦВБ и АПАНК в этой группе больных была выше, чем в группе больных, подвергнутых ЧКВ.

В течение всего периода наблюдения большинство больных соблюдали предписанные рекомендации по режиму питания, физической активности и прекращению курения.

Характеристика медикаментозной терапия у больных на этапе включения представлена в таблице 9.

Все пациенты из группы консервативного лечения получали антитромбоцитарную терапию - аспирин в дозе 75-100 мг в сутки или клопидогрел 75 мг в сутки. У части больных (14,5%) с тяжелым течением ИБС и мультифокальным атеросклерозом в соответствии с решением лечащих врачей одновременно назначались два антитромбоцитарных препарата.

Таблица 9

Медикаментозная терапия в группах больных, сформированных в зависимости от тактики лечения

* Верифицированная данными стресс-тестов; в группе консервативного лечения - на фоне подобранной антиангинальной терапии.

Большинство (287 из 302 пациентов), подвергнутых ЧКВ на этапе включения, получали двухкомпонентную антиагрегантную терапию, включающую аспирин и клопидогрел. Запланированная продолжительность этой терапии составляла от 12 до 18 месяцев. Стандартная поддерживающая доза клопидогрела 75 мг в сутки была назначена 77,5% больным, 22,5% больных получали увеличенную дозу клопидогрела 150 мг в сутки в течение первых 2-х месяцев после ангиопластики, далее по 75 мг в сутки. Режим дозирования и срок приема клопидогрела определялись лечащими врачами.

Исходы больных в группах консервативного и инвазивного лечения.

Средний период наблюдения в группе консервативного лечения составил 5,6 ± 1,3 лет, в группе ЧКВ - 4,1 ± 1,6 лет. Различий по частоте ССО между сравниваемыми группами обнаружено не было - см. рисунок 10.

Рисунок 10.Частота сердечно-сосудистых осложнений в группах консервативного и инвазивного лечения.

Суммарная частота фатальных и нефатальных ССО: ССС, ОКС, ИИ/ТИА (анализ проводился по наступлению первого события) в группе консервативного лечения составила 5,3/100 человек/лет, в группе инвазивного лечения - 4,8/100 человек/лет (ОР 0,96 [95%ДИ 0,6-1,5] p=0,9). Частота комбинированной конечной точки, объединившей все ССО и случаи реваскуляризации пораженного сосудистого бассейна, составила соответственно 7,1/100 человек/лет против 7,3/100 человек/лет (ОР 1,02 [95%ДИ 0,7-1,3] p=0,8).

Считаем важным отметить, что в группе ЧКВ частота ангиографически подтвержденных осложнений в бассейне коронарной артерии, на которой исходно выполнялось вмешательство, была относительно невысокой и составила 1,2/100 человек/лет.

Учитывая обнаруженные нами ранее данные (Комаров А.Л., Илющенко Т.А. и соавт, 2012), указывающие на увеличение частоты ССО у больных стабильной ИБС низкого риска, подвергнутых ЧКВ по сравнению с аналогичными больными, получавшими медикаментозное лечение, мы повторно проанализировали исходы больных в группах инвазивной и консервативной стратегии лечения. По количеству имеющихся клинических показателей, связанных с негативным прогнозом (в соответствии с разработанной нами шкалой риска), больных условно разделили на группу низкого риска (имеющих не более двух клинических показателей, связанных с негативным прогнозом) и группу высокого риска (три и более клинических показателя, связанных с негативным прогнозом). Результаты выживаемости больных без развития ССО в сравниваемых группах представлены на рис. 11.

А.

Низкий риск (0-2 показателя) Высокий риск (? 3 показателей)

Б.

Низкий риск (0-2 показателя) Высокий риск (? 3 показателей)

Рисунок 11. Выживаемость больных без неблагоприятных событий в группах больных, сформированных в зависимости от стратегии лечения и категории клинического риска.

А. Сердечно-сосудистые осложнения;

Б. Комбинированная конечная точка, включающая ССО и случаи реваскуляризации пораженных сосудистых бассейнов.

Как видно из рисунка 11, у больных с высоким риском ССО исходы в группах инвазивной и консервативной стратегии лечения не различались. Однако, у больных стабильной ИБС низкого риска, среди подвергнутых ЧКВ, наблюдалось достоверное увеличение частоты ССО и потребности в повторных процедурах реваскуляризации по сравнению с лицами, получавшими лишь медикаментозное лечение. Следует подчеркнуть, что эти результаты полностью согласуются с полученными нами ранее при делении больных стабильной ИБС на три категории риска (Комаров А.Л., Илющенко Т.А. и соавт, 2012). У больных стабильной ИБС высокого риска исходы оказались одинаковыми при обеих стратегиях лечения.

Увеличение частоты ССО после ЧКВ у больных стабильной стенокардией с низким клиническим риском, вероятно, обусловлено воздействием самого инвазивного вмешательства (локальной травмы), выступающего у данной категории больных дополнительным фактором, способствующим развитию обострений атеротромбоза в виде тромботических осложнений различной локализации. Среди непосредственных причин обострения атеротромбоза мы предполагали возможность активации каскада коагуляции и нарушения взаимодействий в системах ММП и фибринолиза, поэтому следующим этапом нашей работы было сопоставление вышеперечисленных показателей с прогнозом больных после ЧКВ.

Следует отметить, что у стабильных больных с высоким риском осложнений мы не наблюдали разницы в исходах при консервативной и инвазивной стратегии лечения. Вероятно, это связано с тем, что при наличии многочисленных клинических факторов риска добавление ещё одного (локальной травмы) не играет существенной роли в определении исходов больных.

Маркеры активации систем свертывания, фибринолиза и матриксные металлопротеиназы и прогноз больных после ЧКВ.

Мы предполагали, что причиной обострения атеротромбоза у стабильных больных ИБС низкого риска является вызванная локальным повреждением (ЧКВ) активация системы гемостаза и ММП, тем более, что взятие образцов крови в этой группе больных проводилось на 7-10 день после вмешательства.

Предметом нашего внимания были больные низкого риска (с количеством клинических показателей, негативно влияющих на прогноз 2), прогноз которых после ЧКВ оказался хуже, чем при консервативном лечении. У них были отдельно проанализированы уровни ПАП и ММП-2, как маркеры, продемонстрировавшие значимость в отношении развития ССО на всем обследованном контингенте больных стабильной ИБС.

Больных с суммой клинических показателей ?2 с известными значениями ММП-2 и ПАП оказалось 205 человек, из них 62 были в группе консервативного лечения и 163 пациента в группе ЧКВ. Повышенными в этом фрагменте исследования мы условно считали значения ММП-2 и комплекса ПАП, превышающие уровень медиан (ММП-2 >360 нг/мл, комплекс ПАП >270 нг/мл).

Группы оказались сравнимыми в отношении большинства клинических показателей, характеризующих распространенность и тяжесть атеросклеротического процесса, что не удивительно, учитывая принадлежность больных к одинаковым категориями риска.

Рисунок 12. Частота встречаемости повышенных уровней ММП-2 и ПАП (выше медианы) при инвазивном и консервативном лечении больных стабильной ИБС.

У больных стабильной ИБС низкого риска в группе консервативного лечения повышенные значенияММП-2 и ПАП отмечались достоверно реже, чем у больных, подвергнутых ЧКВ. Для ММП-2 соответственно: 24,2% и 49,7%, р=0,0005; для ПАП соответственно 30,6% и 47,2%, р=0,0001, см. рисунок 12. Как видно из данных, представленных на рисунке 12, у больных высокого риска достоверной разницы в частоте повышения указанных показателей в группах консервативного и инвазивного лечения обнаружено не было. Стоит подчеркнуть, что у больных низкого риска, подвергнутых ЧКВ, доля лиц со значением ММП-2 и ПАП, превышающим медианы, была близкой к группе больных высокого риска.

Полученные результаты представляются логичными, учитывая обнаруженную нами зависимость маркеров активации от наличия клинических показателей, определяющих негативный прогноз, и дают основание полагать, что у больных с низким клиническим риском, подвергнутых ЧКВ, повышение ММП-2 и ПАП было индуцировано процедурой ЧКВ. Косвенным подтверждением данного предположения могут являться результаты регрессионного анализа, установившего взаимосвязь уровня ММП-2 с «объемом» вмешательства, а именно - с количеством имплантированных стентов (F = 3,08, p=0,05) и с суммарным числом сегментов артерий, подвергнутых баллонированию(F = 3,57, p=0,008).

Следующим этапом нашего исследования для уточнения выявленных закономерностей было проведение многофакторного анализа. У больных стабильной ИБС низкого риска, подвергнутых ЧКВ, обнаружена достоверная зависимость повышенного уровня ММП-2 с риском развития ССО. Как показано на рисунке 13, суммарная частота таких событий, как сосудистая смерть, ОКС и ИИ/ТИА составила 5,6/100 человек/лет при уровне ММП-2 после процедуры ?360 нг/мл в сравнении с 2,1/100 человек/лет при уровне ММП-2 <360 нг/мл, р=0,02. Показатель ММП-2 сохранил прогностическую значимость в отношении развития обострений атеротромбоза и в многофакторной модели, учитывавшей клинические показатели, влияющие на прогноз (ОР 2,7, 95% ДИ 1,0-6,9, р=0,04). У больных, получавших консервативное лечение, достоверных различий по частоте неблагоприятных исходов в зависимости от уровня ММП-2 выявлено не было.

Рисунок 13. Частота сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от уровня ММП-2 и проводимого лечения у больных низкого риска.

Относительный риск (ОР) рассчитан при многофакторном анализе с поправкой на пол и возраст и клинические показатели.

Аналогичные тенденции, не достигшие, однако, уровня статистической значимости выявлены и для комплекса ПАП. Наиболее высокая частота ССО (4,1 / 100 человек/лет) была у больных, имевших повышение ПАП (? 270 нг/мл) после ЧКВ. У больных, подвергнутых ЧКВ, с уровнем ПАП (<270 нг/мл) частота неблагоприятных исходов была меньше и составляла 3,7 / 100 человек/лет. Самая низкая частота исходов была у больных, леченных консервативно: в подгруппах с высоким и низким содержанием ПАП она была практически одинаковой и составила соответственно 2,9 / 100 человек/лет и 2,1/ 100 человек/лет.