Автореферат: Прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ИБС (по данным пятилетнего проспективного наблюдения)

Медиана значений общей ММП-9 составила 54,5 нг/мл, что оказалось в пределах референсного диапазона (13,2-105 нг/мл)(рисунок 5). Превышение верхней границы нормы ММП-9, указанной фирмой-производителем, обнаружено только у 16% больных.

Взаимосвязи систем свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ.

Результаты изучения потенциальных взаимодействий в системах свертывания, фибринолиза и ММП представлены в таблице 4. Из таблицы видно, что практически все компоненты системы гемостаза и ММП оказались в той или иной степени связаны между собой, что отражает наличие множественных физиологических взаимодействий в этих системах.

Таблица 4

Выявленные взаимосвязи среди изученных показателей систем гемостаза и матриксных металлопротеиназ (регрессионный анализ)

Примечание: Результаты представлены в виде : 1)F (критерий Фишера); 2) F (критерий Фишера) / в (коэффициент регрессии; #р < 0,01; *р < 0,05.

Анализ показателей в логарифмической шкале.

Показатели системы гемостаза, матриксные металлопротеиназы и прогноз больных стабильной ИБС.

Однофакторный анализ показал, что среди всех изученных показателей, наиболее сильная связь с риском развития ССО определялась для уровня ММП-2, превышающего первый квинтиль распределения. В первом квинтиле частота ССО составила 12,5%, начиная со второго квинтиля распределения (значения >213,6 нг/мл), частота ССО постепенно возрастала, достигая максимума (26,1%) в пятом квинтиле распределения признака. Средняя частота ССО в четырех верхних квинтилях распределения признака составила 21,3%, р для тенденции = 0,06) - см. таблицу 5 и рисунок 6А.

Похожая взаимосвязь с риском развития ССО была обнаружена для комплекса ПАП (таблица 5 и рисунок 6Б). Наименьшая частота неблагоприятных исходов (12,5%) отмечалась среди больных первого квинтиля распределения ПАП (значения ? 173,0). У больных, попавших в четыре верхних квинтиля, средняя частота ССО составила 21,3%, р для тенденции 0,1.

Таблица 5

Частота сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от уровня показателей системы гемостаза

А. Б.

Рисунок6. Содержание ММП-2 (А) и комплекса ПАП (Б) и частота сердечно-сосудистых осложнений у обследованных больных. ОР - по результатам однофакторного анализа рассчитан с поправкой на пол и возраст.

При квинтильном анализе Д-Димера также была обнаружена зависимость его содержания от частоты ССО. Как видно из таблицы 5, начиная со второго квинтиля распределения уровня Д-димера (значения >262,0 нг/мл), наблюдалось увеличение частоты ССО с максимумом в пятом квинтиле распределения.

В то же время, при наличии такой четко прослеживаемой тенденции, неожиданным оказалось снижение количества неблагоприятных исходов в четвертом квинтиле распределения признака, см. таблицу 5. И этот, полученный нами результат, безусловно, нуждался в объяснении.

Как известно, при высокой чувствительности, показатель Д-димер обладает низкой специфичностью. Его уровень может повышаться при различных клинических ситуациях, связанных с активацией каскада свёртывания и отложением фибрина (мультифокальное атеросклеротическое поражение[Fowkes FG, 1993; KomarovA, 2002], операции, травмы, онкологические заболевания, беременность)[Ridker PM, 1994].

В нашем исследовании повышенный уровень Д-димера (> 400 нг/мл) обнаружен более чем у половины (58%) больных. Повышение Д-димера ассоциировалось с мужским полом, пожилым возрастом, распространенным атеросклеротическим процессом, наличием сопутствующего сахарного диабета, мерцательной аритмии и недостаточности кровообращения (таблица 6), что согласуется с литературными данными.

Кроме того, мы обнаружили, что повышение уровня Д-димера у больных стабильной ИБС было связано с недавно (менее 10 дней до взятия образца крови) выполненным ЧКВ и, скорее всего, было следствием фибринообразования в области пункции артерии. В связи с этим, в нашей работе изучение роли Д-димера в прогнозе больных стабильной ИБС проводилось только у 179 больных стабильной ИБС, получавших консервативное медикаментозное лечение.

Таблица 6

Клинические показатели, влияющие на уровень Д-димера у обследованных больных (дискриминантный анализ)

Примечание: F-критерий Фишера.

Поквинтильное распределение содержания Д-димера у 179 больных стабильной ИБС, не подвергавшихся ЧКВ, представлено на рисунке 7. Частота ССО оказалась достоверно выше у больных, попавших в четыре верхних квинтиля распределения (> 250 нг/мл) в сравнении с больными первого квинтиля, соответственно 31,1% и 10,0%, р=0,007 (ОР 3,4 [95% ДИ 1,2-9,0], р = 0,01).

Рисунок 7. Уровень Д-димера и частота сердечно-сосудистых осложнений у обследованных больных стабильной ИБС, лечившихся консервативно (n=179).

Прогностическая значимость ММП-2 и комплекса ПАП в отношении исходов больных стабильной ИБС в группах медикаментозного лечения и ЧКВ оказалась близкой: для ММП-2 ОР составил, соответственно 2,41 и 2,24, для комплекса ПАП - 2,21 и 2,05.

Результаты однофакторного анализа по поиску взаимосвязи исходов с показателями гемостаза, проведенного с поправкой на пол и возраст, представлены в таблице7.Признаками, значимыми в отношении риска развития ССО оказались: уровень ММП-2,превышающий 213,6 нг/мл, и содержание комплекса ПАП более 173 нг/мл.

В группе больных, лечившихся медикаментозно, прогностической значимостью обладал также и уровень Д-димера, превышающий 250 нг/мл.

Таблица 7

Показатели гемостаза и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у обследованных больных стабильной ИБС

(результаты однофакторного анализа)

Примечание: ОР рассчитан для высокого уровня показателя (Q2-5) в сравнении с низким уровнем показателя (Q1) с поправкой на пол и возраст; * Д-димер в группе больных, не подвергавшихся процедуре ЧКВ на этапе включения.

Поиск взаимосвязи показателей свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ с клиническими показателями, определяющими негативный прогноз у больных стабильной ИБС.

Для оценки связи показателей системы гемостаза и ММП с клиническими показателями, негативно влияющими на прогноз, был проведен множественный регрессионный анализ с учетом поправки на пол и возраст больных. Обнаружено, что содержание ряда показателей повышается с увеличением количества признаков, негативно влияющих на прогноз. Так, с увеличением числа клинических признаков отмечалось достоверное повышение содержания ММП-2 (F критерий = 7,01, р=0,001), комплекса ПАП (F критерий = 7,35, р=0,0007) и Д-димера (F критерий =4,2, р=0,01) (рисунок 8 А, Б, В).

Для других анализируемых показателей (ИАП-1, комплекс ТАП-ИАП-1, ММП-9) зависимости их уровня с показателями, определяющими негативный прогноз, обнаружено не было.

Таким образом, результаты однофакторного анализа указывают на то, что в обследованной популяции больных стабильной ИБС содержание ММП-2, комплекса ПАП и Д-димера напрямую связано с количеством клинических предикторов неблагоприятного прогноза.

А. Б. В.

Рисунок 8. Уровни ММП-2 (А), комплекса ПАП (Б) и Д-димера (В) в зависимости от суммы клинических показателей, негативно влияющих на прогноз у больных стабильной ИБС.

Анализ в логарифмической шкале.

Результаты многофакторного анализа.

Для оценки влияния изученных лабораторных показателей на прогноз больных стабильной ИБС была построена регрессионная модель пропорционального риска Кокса. В пошаговый дискриминантный анализ помимо заведомо значимых показателей (пол и возраст) и клинических показателей, достоверно продемонстрировавших связь с атеротромботическими эпизодами в клинической модели, были включены коагуляционные показатели, отобранные по результатам однофакторного анализа(со значением р ? 0,2). Вычисление ОР для коагуляционных показателей осуществлялось с помощью квинтильного анализа: риск неблагоприятных событий у лиц, находящихся в первом квинтиле распределения, принимался за 1,0. Результаты многофакторного анализа представлены в таблице8.

При включении поочередно в клиническую модель значений ММП-2 или комплекса ПАП, превышающих первый квинтиль распределения, влияние этих факторов на прогноз у больных стабильной ИБС сохранялась (ОР для ММП-2 составил 2,1 [95% ДИ 1,1-4,1], р=0,02; ОР для комплекса ПАП составил 1,8 [95% ДИ 0,9-3,5], р=0,07). В случае одновременного включения в модель ММП-2 и комплекса ПАП, значимость этих показателей нивелировалась (ОР для ММП-2 = 2,1, р=0,3; ОР для комплекса ПАП = 2,7, р=0,1), что вполне объяснимо, учитывая однонаправленность реакций в системах фибринолиза и ММП.

Мы обнаружили одновременное повышение комплекса ПАП и свободной ММП-2 у 68,4% больных (рисунок 9), что подтверждает наличие у большинства больных стабильной ИБС одновременной активации системы фибринолиза и ММП. В связи с этим, в клиническую многофакторную модель был включен и показатель, характеризующий одновременное повышение уровней комплекса ПАП и ММП-2 в плазме крови. У больных, имеющих высокие концентрации этих маркеров(2-5 квинтили распределения), риск развития ССО возрастал в 3,6 раза [ДИ 1,1-11,5], р=0,03 (таблица 8).

Рисунок 9.Частота повышения уровней матриксной металлопротеиназы-2 и комплекса ПАП у обследованных больных стабильной ИБС.

Среди больных, не подвергавшихся процедуре ЧКВ, независимое влияние на прогноз больных также оказывал повышенный уровень Д-димера ? 250 нг/мл (ОР 3,1 [95% ДИ 1,1-8,7], р=0,03 (таблица 8).

Таблица 8

Коагуляционные предикторы сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ИБС