Автореферат: Прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ИБС (по данным пятилетнего проспективного наблюдения)

Все больные на этапе включения прошли клинико-инструментальное обследование для верификации диагноза стабильной ИБС, уточнения наличия факторов риска ССЗ, а также оценки распространенности атеросклеротического процесса.

При включении и на протяжении всего периода наблюдения проводился контроль и, при необходимости, коррекция гипотензивной, антиангинальной, антиагрегантной и липидснижающей терапии в соответствии с имеющимися в период наблюдения рекомендациями ВНОК (РКО), Европейского Кардиологического Общества (ESC) и Американской Ассоциации Сердца (AHA).

У части больных, наряду с подбором оптимальной медикаментозной терапии были выполнены процедуры реваскуляризации миокарда (ЧКВ либо КШ) в течение ближайшего месяца после включения в исследование. Вторая часть нашей работы была посвящена изучению влияния активации системы свертывания крови, фибринолиза и ММП на исходы у больных стабильной ИБС в зависимости от выбранной стратегии лечения. Выбор исходной тактики лечения (инвазивной или консервативной) определялся лечащим врачом в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Методы исследования.

План обязательного обследования: сбор анамнеза, физикальное обследование, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, стресс-тесты (тредмил-тест, стресс-ЭхоКГ), КАГ по показаниям, ультразвуковое сканирование брахиоцефальных артерий, УЗДГ артерий нижних конечностей с определением ЛПИ, общеклинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи. Клиренс креатинина рассчитывали по формуле Кокрофта-Гаулта. При необходимости и по показаниям больным определяли функцию щитовидной железы, выполняли УЗИ внутренних органов. Учитывая прием больными антиагрегантных препаратов, всем больным с язвенным поражением желудка или 12-типерстной кишки в анамнезе или наличием болевого синдрома в брюшной полости проводилась ЭГДС.

Диагноз ИБС подтверждался наличием стенокардии напряжения II-III ФК согласно классификации Канадского кардиологического общества, перенесенным эпизодом ОКС (более 1 месяца назад) или процедуры реваскуляризации миокарда либо с помощью нагрузочных стресс-тестов или КАГ.

Исследование показателей системы гемостаза и ММП проводили в лаборатории клинических проблем атеротромбоза (руководитель проф. Е.П. Панченко, исполнители - д.м.н., проф. А. Б. Добровольский, к.м.н. Е. В. Титаева). Определение уровней Д-димера (Diagnostica Stago, Франция), активной ИАП-1 (Technoclone, Австрия), комплекса ПАП (Technoclone, Австрия), комплекса ТАП-ИАП-1 (Technoclone, Австрия), активной ММП-2 (R&D System, Англия) и общей ММП-9 (R&D System, Англия) производилось методом ИФА с использованием коммерческих наборов перечисленных фирм-производителей.

Статистический анализ: статистическая обработка результатов и их редактирование проводились в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System) (версия 6.12). Для получения описательных характеристик изучаемых переменных (частот, распределений, квинтилей, средних и стандартных ошибок) использовались соответствующие процедуры SAS (MEANS, FREQ, SUMMARY, UNIVARIATE). В таблицах и рисунках полученные значения представлены в виде значений квинтилей, медиан, средних величин (M), стандартных отклонений (SD) или стандартных ошибок (m) средней. Для описания зависимости непрерывных показателей (уровней ММП-2, комплекса ПАП, Д-димера и т.д.) от непрерывных или категоризованных переменных использовалась процедура обобщенного дисперсионно-ковариационного анализа, реализованная в процедуре SAS PROC GLM. Использовались стандартные критерии оценки: точный критерий Фишера (двусторонний вариант), критерий Манна-Уитни, критерий -квадрат Вальда и F-критерий дисперсионного анализа Фишера. Статистически достоверными считались значения р<0,05. Оценка эффективности консервативного и инвазивного лечения проводилась при помощи построения кривых выживаемости по методу Каплана-Майера. Сравнение кривых выживаемости для различных групп больных производили с помощью критерия Log-Rank. Для моделирования выживаемости и определения прогностически значимых показателей (клинических, инструментальных, биохимических и показателей системы гемостаза), а также построения шкалы риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий использовалась регрессионная модель пропорциональных рисков (Кокса), реализованная в процедуре SASPROCPHREG. Процедура многофакторного анализа написана руководителем лаборатории биостатистики ФГБУ ГНИЦПМ МЗ и СР РФ кандидатом физико-математических наук А.Д. Деевым.

Общая характеристика обследованных больных. В исследовании были включены 503 больных со стабильными проявлениями ИБС (387 мужчин и 116 женщин) в возрасте от 36 до 81 лет (средний возраст составил 59,4±0,4 лет). В таблице 1 представлена клиническая характеристика обследованных больных и частота встречаемости у них основных факторов риска ССЗ.

Таблица 1

Клиническая характеристика 503 больных стабильной ИБС

В обследованной когорте больных отмечалась достаточно высокая распространенность классических факторов риска ССЗ. Так, артериальной гипертонией страдали 85% больных, у 18% был сахарный диабет, треть больных - 33,2% - страдали ожирением (ИМТ?30 кг/м2). Обращает внимание значительная доля курящих пациентов, как в анамнезе (36,4%), так и на момент исследования (23,5%).Относительно невысокий средний уровень холестерина (5,2±1,3 ммоль/л) и триглицеридов (1,9±1,0) был связан с приемом большинством пациентов липидснижающей терапии.

Стенокардия напряжения II-III ФК имелась почти у 80% больных, у остальных 20% больных диагноз ИБС верифицировался перенесенным ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST в прошлом, либо данными стресс-тестов или КАГ. Среди тех больных, кому выполнялась КАГ, почти 20% имели гемодинамически значимое многососудистое поражение коронарного русла.

Следует отметить достаточно высокую распространенность атеросклеротического поражения других артериальных бассейнов у больных. Так, сопутствующая ЦВБ отмечалась у 18,5% больных, почти четверть больных ИБС (24,4%) имели различные проявления периферического атеросклероза нижних конечностей, у 7,2% больных выявлялось мультифокальное атеросклеротическое поражение во всех трех основных сосудистых бассейнах.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Период наблюдения за больными составил в среднем 5,4 ± 0,1 лет (от 2 месяцев до 8,2 лет). Частота ССО и случаев реваскуляризаций артериальных бассейнов, зарегистрированных в обследованной когорте больных стабильной ИБС, составила 5,7/100 человек/лет. Структура неблагоприятных исходов за весь период наблюдения представлена в таблице 2. Кумулятивная частота ССО у обследованных больных (фатальных и нефатальных) составила 21,1% за весь период наблюдения. Частота комбинированной конечной точки, определенной как сумма всех случаев обострения атеротромбоза и реваскуляризации любых артериальных бассейнов, составила 31%.

Таблица 2

Сердечно-сосудистые осложнения у обследованных больных стабильной ИБС (n=503) по данным проспективного наблюдения

* Анализ проводился до наступления первого события (повторные не учитывались), поэтому частота комбинированной конечной точки была меньше, чем при простом суммировании всех ССО.

Построение прогностической многофакторной модели с учетом клинических показателей.

Одним из этапов нашей работы был поиск клинических показателей, значимых в отношении прогнозирования клинических обострений атеротромбоза и потребности в процедурах реваскуляризации у больных стабильной ИБС.

Для этого была создана многофакторная прогностическая модель, в которой наибольшей предсказательной ценностью обладали восемь показателей (таблица 3).

В нашей модели прогностическая значимость клинических показателей оказалась практически одинаковой (ОР для каждого из них был в диапазоне от 1,3 до 1,8). Поэтому каждый из обнаруженных нами клинических предикторов негативных исходов оценивался в один балл, а в дальнейшем при характеристике больных мы использовали сумму баллов, отражающую количество имеющихся у конкретного больного предикторов негативного прогноза.

Таблица 3

Клинические предикторы сердечно-сосудистых осложнений и потребности в реваскуляризации у обследованных больных стабильной ИБС (дискриминантный анализ)

В соответствии с суммой баллов, мы разделили всех больных на две группы риска развития ССО: группа низкого риска развития осложнений (сумма показателей ? 2) и группа высокого риска (сумма показателей ? 3) - рисунок 2, А и Б.

В дальнейшем разработанная нами шкала оценки прогноза больных стабильной ИБС была использована для изучения прогностической значимости маркеров активации систем свертывания, фибринолиза и ММП.

А. Б.

Рисунок 2. Частота сердечно-сосудистых осложнений за период наблюдения в зависимости от количества клинических показателей, негативно влияющих на прогноз.

А. Сердечно-сосудистые осложнения;

Б. Комбинированная конечная точка, включающая ССО и случаи реваскуляризации пораженных сосудистых бассейнов.

Показатели системы гемостаза и матриксные металлопротеиназы у обследованных больных стабильной ИБС.

Распределение значений большинства изученных показателей носило неправильный характер со скошенной влево медианой и выраженным интерквинтильным размахом. Так, почти у половины больных (49,1%) активность ИАП-1 превышала референсные значения (1-7 МЕ/мл). Сниженная активность ИАП-1 отмечалась у 7,3 % больных (рисунок 3).

Рисунок 3. Распределение активности ИАП-1и комплекса ТАП-ИАП-1 плазмы в обследованной когорте больных стабильной ИБС (n=440).

Медиана значений концентрации ТАП-ИАП-1 составила 15,1 нг/мл, интерквинтильный размах 9,4 - 91,5 нг/мл (рисунок3). Превышение указанного фирмой-производителем уровня нормальных значений (7-20 нг/мл) обнаружено у 19,3% больных. Распределение значений комплекса ПАП также носило неправильный характер со скошенной влево медианой, величина которой составила 270 нг/мл (интерквинтильный размах от 173,0 до 420,9 нг/мл) (рисунок4). Превышение референсного уровня верхней границы нормы (>514 нг/мл) отмечалось у 13,6% больных.

Рисунок 4. Распределение значений комплекса ПАП (n=440) и Д-димера (n=494) плазмы у обследованных больных стабильной ИБС.

Распределение содержания Д-Димера в плазме крови у обследованных больных ХИБС (так же, как ИАП-1 и ПАП) было сильно скошено влево (рисунок4). Превышение принятого уровня верхней границы нормы (? 400 нг/мл) обнаружено более чем у половины больных (58%), при этом средний уровень Д-Димера превышал норму почти в два раза.

В отличие от показателей системы гемостаза характер распределения ММП-2 у обследованных больных был ближе к нормальному (рисунок 5). Медиана значений ММП-2 составила 360 нг/мл (интерквинтильный размах от 213,6 до 442,1 нг/мл). Превышение указанного фирмой -производителем уровня референсных значений ММП-2 (155,0-323,0 нг/мл) отмечено у 54% больных.

Рисунок5. Распределение значений свободной ММП-2 и общей ММП-9 в плазме у обследованных больных стабильной ИБС, n=440.