На правах рукописи
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
прогностическое значение маркёров активации свёртывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ у больных стабильной ибс (по данным пятилетнего проспективного наблюдения)
14.01.05 - кардиология
03.01.04 - биохимия
Илющенко Татьяна Анатольевна
г. Москва - 2013 год
Работа выполнена в лаборатории клинических проблем атеротромбоза
Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова
ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ.
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, Панченко Елизавета Павловна профессор
Доктор биологических наук, Добровольский Анатолий Борисович профессор
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, Грацианский Николай Андреевич профессор руководитель лаборатории клинической кардиологии ФГБУН НИИ физико-химической медицины ФМБА России
Доктор медицинских наук, Мазуров Алексей Владимирович
профессор, руководитель лаборатории клеточной
адгезии НИИЭК ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ
Ведущая организация: ГБОУ ВПО 1-й Московский Государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Защита диссертации состоится “____” __________ г. в 13.30 часов на заседании
Диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ (121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15А).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ
Автореферат разослан “___” __________ года
Ученый секретарь Диссертационного совета,
Кандидат медицинских наук Полевая Т.Ю.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АПАНК - атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей
ДИ - доверительный интервал
ИАП-1 - ингибитор активаторов плазминогена 1 типа
ИИ - ишемический инсульт
ИМ - инфаркт миокарда
ИМТ - индекс массы тела
КАГ - коронароангиография
КШ - коронарное шунтирование
ЛЖ - левый желудочек
ЛКА - левая коронарная артерия
ЛПИ САД - лодыжечно-плечевой индекс систолического артериального давления
ММП-2 - матриксная металлопротеиназа 2
ММП-9 - матриксная металлопротеиназа 9
НС - нестабильная стенокардия
ОКС - острый коронарный синдром
ОМТ - оптимальная медикаментозная терапия
ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения
ОР - относительный риск
ПАП - комплекс плазмин-б2-антиплазмин
ПИКС - постинфарктный кардиосклероз
СД - сахарный диабет
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
ССО - сердечно-сосудистые осложнения (ССС/ОКС/ИИ/ТИА)
ТАП-ИАП-1 - комплекс тканевой активатор плазминогена - ингибитор тканевых активаторов плазминогена 1 типа
ТИА - транзиторная ишемическая атака
ХМЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ
ЦВБ - цереброваскулярная болезнь
ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство
ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия
ЭХОКГ - эхокардиография
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
сердечный сосудистый свертывание лечение
Актуальность проблемы: Заболевания сердечно-сосудистой системы остаются основной причиной инвалидизации и смертности населения развитых стран, из них более половины всех случаев приходится на долю заболеваний атеротромботической природы (ИБС, ЦВБ, АПАНК). Эпидемиологические исследования и регистры последних лет (Euro Heart Survey, REACH), продемонстрировали, что даже стабильное течение заболеваний, в основе которых лежит атеротромботический процесс сопровождается высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В этой связи в последние годы большое внимание уделяется поиску новых биомаркеров различных процессов, участвующих в патогенезе атеротромбоза, в надежде на то, что выявление новых факторов риска улучшит имеющиеся в настоящее время, и, возможно, обозначит новые медикаментозные направления в отношении снижения риска ССО у данной категории больных.
К настоящему моменту получено достаточно доказательств тому, что реакции, лежащие в основе тромбообразования и развития атеросклеротической бляшки, тесно взаимосвязаны. Поврежденная поверхность атеросклеротической бляшки всегда прикрыта тромбом различной степени выраженности, от локализации и размеров которого зависят клинические проявления заболевания. Образование тромба происходит вследствие одновременной активации тромбоцитов и каскада коагуляции.
Одним из ключевых патогенетических механизмов атеротромбоза является дестабилизация фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки, которая происходит при активном участии протеолитических ферментов - матриксных металлопротеиназ. В экспериментальных и патоморфологических исследованиях установлено, что представители подсемейства желатиназ, а именно ММП-2 и ММП-9, разрушают коллаген и эластин, входящие в состав покрышки атеромы, тем самым способствуя ее истончению и разрыву. Кроме того, участвуя в деструкции экстрацеллюлярного матрикса, ММП создают условия для усиленной миграции ГМК, а также активации тромбоцитов и каскада коагуляции[Newby AC, 2009;Galis ZS, 1997].
Концепция атеротромбоза послужила предпосылкой для поиска коагуляционных факторов риска и таких грозных осложнений атеротромбоза, как инфаркт миокарда и ишемический инсульт. В крупных наблюдательных и эпидемиологических исследованиях (ARIC, Caerpilly, AtheroGene и др.) продемонстрировано повышение различных маркеров активации системы свертывания, фибринолиза и ММП (как у пациентов с обострениями атеротромбоза, так и при стабильном течении заболевания). В настоящее время в качестве «кандидатов» на звание новых факторов риска неблагоприятного прогноза у больных стабильной ИБС рассматриваются Д-димер, комплекс ПАП, ИАП-1, ТАП, ММП-2, ММП-9. Однако полученные результаты, касающиеся значимости этих маркеров в отношении риска развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у больных стабильной ИБС весьма противоречивы и требуют дальнейшего уточнения.
В последние три десятилетия для лечения больных стабильной ИБС все чаще используются чрескожные коронарные вмешательства. Эффективность ЧКВ в отношении прогноза жизни доказана только у больных с ОКС.
Два крупных исследования, COURAGE и BARI 2D, посвященные этой проблеме, показали, что у больных стабильной ИБС стентирование коронарных артерий голометаллическими стентами, в сравнении с оптимальной медикаментозной терапией, снижает только частоту стенокардии, но не влияет на показатели смертности, частоту нефатальных ИМ и госпитализаций в связи с обострением ИБС. В проведенном нами наблюдательном исследовании (Комаров А.Л., Илющенко Т.А. и соавт, 2012) также не было обнаружено свидетельств улучшения исходов после ЧКВ, выполненных на фоне оптимальной медикаментозной терапии у больных стабильной ИБС, более того, у больных с низким риском, подвергнутых ЧКВ, прогноз оказался хуже, чем у пациентов, получавших только медикаментозную терапию.
Цель исследования: у больных стабильной ИБС изучить показатели, характеризующие активацию свертывания крови, фибринолиз и матриксные металлопротеиназы, оценить их взаимосвязь с исходами больных на протяжении пятилетнего наблюдения при различных стратегиях лечения.
Задачи исследования
1. У больных стабильной ИБС изучить маркеры активации свертывания крови, фибринолиза и матриксные металлопротеиназы и выяснить их взаимосвязь с классическими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
2. Изучить взаимосвязи между показателями, характеризующими активацию свертывания крови, состояние фибринолиза и матриксными металлопротеиназами.
3. В рамках пятилетнего проспективного наблюдения за больными стабильной ИБС определить значимость маркёров свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
4. Определить значение маркеров активации свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ в отношении исходов у больных, подвергнутых инвазивной и консервативной стратегии лечения.
5. Изучить воздействие чрескожных коронарных вмешательств на показатели, характеризующие свёртывание крови, фибринолиз и матриксные металлопротеиназы, и оценить вклад вмешательства в обострение атеротромбоза.
Научная новизна: в рамках пятилетнего проспективного наблюдения за больными стабильной ИБС показано, что коагуляционные показатели: Д-димер, комплекс ПАП и активность циркулирующей ММП-2 обладают прогностической значимостью в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Впервые показано, что наиболее неблагоприятным является одновременное повышение уровней комплекса ПАП и ММП-2.
Впервые установлено, что у больных стабильной ИБС степень активации систем свёртывания крови, фибринолиза и ММП ассоциируется с выраженностью клинических проявлений атеротромбоза, а у больных низкого риска также и с проведением чрескожного коронарного вмешательства
Практическая значимость: выявлены новые коагуляционные факторы риска неблагоприятного прогноза у больных стабильной ИБС: Д-димер, комплекс ПАП и активность циркулирующей ММП-2. Наибольшей прогностической ценностью обладает интегральный показатель, отражающий одновременное повышение комплекса ПАП и активности ММП-2.
У больных стабильной ИБС проведение чрескожного коронарного вмешательства ассоциируется с повышением уровня Д-димера на 7-10 день после процедуры.
Повышение ММП-2 после ЧКВ, наблюдаемое у 50% больных стабильной ИБС низкого риска, является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в клиническую практику и научную работу отдела ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
Апробация диссертации состоялась в рамках межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 05.05.2012 г.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 10 работ. Материалы представлены: на Российских национальных конгрессах кардиологов, Москва, 2010, 2012 гг; на Всероссийской конференции: «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению», Москва, 2010 г; на XXIII-rd Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis, Kyoto, Japan, 2011 г; на конгрессах European Society of Cardiology 2011, 2012 гг; на конгрессе EvroPRevent, Geneva, 2011г.
Объем и структура работы: диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 130 публикаций отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 11 таблиц и 20 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа выполнена в лаборатории клинических проблем атеротромбоза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РК НПК МЗ РФ.
Структура исследования представлена на рисунке 1.
Критерии включения: возраст старше 35 лет со стабильными проявлениями ИБС. Диагноз ИБС верифицировался по наличию стенокардии напряжения II-III функционального классов (по классификации Канадской ассоциации кардиологов), перенесенным эпизодом ОКС (более 4 недель назад) или процедуры реваскуляризации миокарда, а также данными нагрузочных стресс-тестов или коронароангиографии. Критериями исключения больных из исследования являлись: тромботические события в любом артериальном бассейне менее 1 месяца назад (ОКС, ИИ / ТИА), наличие клиники тяжелой стенокардии (IV ФК), операция АКШ менее 2 месяцев назад, сниженная фракция выброса ЛЖ ? 35%, а также тяжелые сопутствующие заболевания (дыхательная недостаточность II - III степени, клиренс креатинина < 30 мл/мин, более чем трехкратное повышение активности трансаминаз и/или уровня общего билирубина, наличие злокачественных новообразований).
Рисунок 1. Структура исследования.
Работа была посвящена изучению влияния показателей системы гемостаза и матриксных металлопротеиназ на долгосрочный прогноз больных со стабильными проявлениями ИБС. Для выполнения этой задачи на этапе включения в исследование произведено взятие крови у больных. Был создан банк крови в котором образцы плазмы хранились при температуре -70°С в течение в среднем 4,6±0,1 лет до лабораторной диагностики. В последующем методом ИФА выполнено определение в плазме крови уровня активной ММП-2, общего содержания ММП-9, концентрации комплекса ПАП, комплекса ТАП-ИАП-1, активности ИАП-1 у 440 больных, уровень Д-димера был определен у 494 больных стабильной ИБС.
В исследование включались больные, получавшие стационарное и амбулаторное обследование и лечение в Институте клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова. Контакты врача с больным на протяжении периода наблюдения осуществлялись каждые 3-6 месяцев и по окончании наблюдения. Регистрировалась динамика клинического состояния, а также следующие фатальные и нефатальные конечные точки: ССС, нестабильная стенокардия, ИМ, ИИ, ТИА, тромбоз магистральных артерий нижних конечностей, потребность в реваскуляризации основных сосудистых бассейнов (КШ, ЧКВ, каротидная эндартерэктомия, реваскуляризация артерий нижних конечностей). Анализ проводился по первому событию.