Статья: Пищевод Баррета

Пищевод Баррета

Академик РАН В.Т. Ивашкин,

член-корр РАН И.В. Маев,

профессор А.С. Трухманов,

профессор В.В. Соколов,

с.н.с., к.м.н. С.С. Пирогов,

профессор О.В. Зайратьянц

профессор А.А. Шептулин

доцент, к.м.н. Т.Л. Лапина

доцент, к.м.н. Г.О. Зайратьянц

В.О. Кайбышева

Исследование предраковой патологии органов пищеварения стало стратегическим направлением современной гастроэнтерологии из-за неуклонного роста смертности от злокачественных новообразований пищеварительной системы. Рак пищевода в общей структуре онкологической смертности занимает 9 место в России и 7 место в США, при этом он редко выявляется на начальных стадиях заболевания из-за позднего появления основных симптомов - дисфагии и загрудинных болей [20]. Операбельность больных на момент установления диагноза обычно не превышает 50% [78].

Растущее внимание к проблеме пищевода Баррета (ПБ) вызвано высокой частотой развития аденокарциномы пищевода (АКП) на фоне ПБ и выходом АКП на первое место среди злокачественных опухолей пищевода [72]. В целом, АКП развивается у 5 - 13% больных ПБ [73, 74], а пятилетняя выживаемость этой категории пациентов крайне низка[10, 11, 12, 70] и составляет 11-15%. В то же время, при своевременном выявлении и лечении ПБ возможно остановить неопластическую прогрессию и предотвратить развитие АКП. предраковый патология пищеварение

Частота выявления ПБ, по данным ряда публикаций, составляет 2,4%-4% в среднем по популяции [75]. В то же время, выявление АКП у больных, не наблюдавшихся ранее по поводу ПБ, свидетельствует о том, что значительное количество случаев ПБ остается не диагностированным [70,76].

Таким образом, ПБ претендует на роль факультативного предракового заболевания с многоэтапной неопластической прогрессией [70]. Пациенты с ПБ составляют группу риска развития аденокарциномы, с вероятностью ежегодной злокачественной трансформации в пределах 0,5-2,1% (то есть, не менее 1 из 200 больных с ПБ в год)[14,15].

Историческая справка

Первое описание цилиндрического, железистого эпителия кардиального (желудочного) типа, окружающего язву дистального отдела пищевода, опубликовал в 1950 г. английский хирург Normann Rupert Barrett, объяснив свою находку врожденным укорочением пищевода с расположением желудка в грудной полости («трубчатый желудок» по Н. Барретту). Вскоре, уже в 1953 г., P.Allison и А.Johnstone доказали, что цилиндрический эпителий может выстилать пищевод и впервые применили термин «цилиндроклеточный пищевод» (columnar-lined esophagus), расценив эти изменения как порок развития. Термин «ПБ» был введен с 1960 г. в основном благодаря работам P.Allison. В 1961 г. J.Hayward предположил, что патогенез ПБ связан с гастро-эзофагеальным рефлюксом (ГЭР) и гастро-эзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), а в 1970 г. это было экспериментально подтверждено С.Bremner и соавт.

В 1976 г. А. Paull, J. Trier и соавт. впервые описали три типа цилиндрического эпителия в пищеводе: кардиальный желудочный эпителий, фундальный желудочный эпителий и кишечный эпителий наличием бокаловидных клеток, получивший название специализированного цилиндрического эпителия [23].

В большинстве гастроэнтерологических руководств и обзоров в настоящее время понятие ПБ сужено до патологии пищевода, характеризующейся развитием специализированного метаплазированного цилиндрического эпителия с бокаловидными клетками (кишечная метаплазия - КМ), замещающего многослойный плоский неороговевающий эпителий, так как последние исследования показали, что высоким злокачественным потенциалом обладает только кишечный тип метаплазии эпителия в пищеводе[3, 70].

Пищевод Баррета и аденокарцинома пищевода

ПБ относят к факультативным предраковым заболеваниям. Согласно современным данным риск развития АКП при наличии ПБ составляет 0,5 - 2,1% в год и зависит от длины метаплазированного участка, наличия дисплазии эпителия и сопутствующих факторов риска[14, 31, 32, 33].

АКП - злокачественная опухоль пищевода, которая развивается из метаплазированного кишечного эпителия слизистой оболочки при ПБ, либо (крайне редко) из эзофагеальных желез (тип I по классификации J.Siewert) (107). Пятилетняя выживаемость этой категории пациентов невелика - не более 17%, по данным American Cancer Society, 2014 [118]. Необходимо отметить, что наибольший (39%) показатель выживаемости отмечается в группе больных локализованным раком пищевода, без регионарного и отдаленного метастазирования, в то время как при местно-распространенном опухолевом процессе и диссеминированном раке пищевода пятилетняя выживаемость больных значительно ниже - 21% и 4% соответственно [118]. Самый высокий показатель выживаемости больных можно отметить при аденокарциноме на фоне ПБ, выявляемой с использованием современных уточняющих эндоскопических методик на ранней (T1a) стадии опухолевого процесса - более 80% [119].

За последние 35-50 лет в большинстве экономически развитых стран наблюдаются колоссальные темпы роста заболеваемости и смертности от АКП. Интересно, что данная проблема затронула на сегодняшний день не только западные страны, но и государства Азии - Сингапур, Иран и Индию.

По данным Н. Pohl и G. Welch (2005) заболеваемость АКП в США в период с 1975 по 2001 гг. возросла в 7 раз (с 5 до 35 случаев на 100.000 населения в год). Причем рост заболеваемости происходит большей частью за счет мужской части населения, заболеваемость женщин демонстрирует несколько меньшие темпы развития [108]. В США темпы роста заболеваемости АКП являются одними их самых высоких среди всех онкологических заболеваний[30].

В России, согласно отчету о состоянии онкологической помощи населению за 2012 г., распространенность рака пищевода за последние 10 лет возросла и составила 8,2 на 100 тыс. населения (по сравнению с 7,1 на 100 тыс. населения в 2002 г.). Причем в 2012 г. среди всех больных с впервые в жизни установленным диагнозом рак пищевода, опухоль I и II стадии была диагностирована только в 28,6% наблюдений. Летальность в течение первого года после установления диагноза у больных с раком пищевода в 2012 г. составила 59,4%, что несколько ниже, по сравнению с показателями десятилетней давности, когда в течение первого года умирали 65,2% больных [85].

Определение

Термином ПБ принято называть замещение плоского эпителия дистального отдела пищевода цилиндрическим (железистым) эпителием, выявляемое при эндоскопическом исследовании, с последующим гистологическим подтверждением КМ в биоптате.

В 2011 году Американской Ассоциацией гастроэнтерологов на основе валидизированного голосования было дано следующее определение ПБ: это состояние, при котором специализированный цилиндрический эпителий с бокаловидными клетками, замещает нормальный неороговевающий многослойный плоский эпителий дистального отдела пищевода [2]. Из этих определений вытекает, что в настоящий момент для установления диагноза «пищевод Баррета» требуется эндоскопическое и обязательное гистологическое подтверждение метаплазии эпителия слизистой оболочки пищевода по кишечному типу, так как это единственный тип цилиндрического эпителия, отличающийся повышенным потенциалом малигнизации [1,2].

Необходимо отметить эндоскопическую и, соответствующую ей, морфологическую гетерогенность сегмента ПБ: в его пределах могут одновременно обнаруживаться различные варианты метаплазированного цилиндрического эпителия и только комплекнсное эндоскопическое исследование с прицельной биопсией и подтверждением наличия фокусов именно КМ может обеспечить правильное заключение о наличии у пациента ПБ [70, 109].

Эпидемиология

Рост распространенности ПБ зафиксирован во многих регионах мира. Частота диагностики ПБ в последние 30 лет существенно возросла и составляет в индустриально развитых странах до 50 человек на 100 тыс. населения, что обусловлено не только истинным ростом его распространенности, но и внедрением в практику программ эндоскопического скрининга [3].

В США с 1991 по 2000 гг. распространенность ПБ по данным эндоскопических исследований возросла на 257% (от 3,22 до 8,28 на 100 эндоскопий) и на 412% (с 0,67 до 2,76 по результатам гистологических исследований) [13].

В целом, ПБ встречается у 1,5-1,7% пациентов, которым проводится эндоскопическое исследование в связи с различными клиническими показаниями, у 8,3 % среди всех больных с изжогой[4] и у 10-15% среди всех больных ГЭРБ. Длинный сегмент ПБ у больных с симптомами ГЭРБ выявляется при ЭГДС у 3-5%, короткий сегмент - у 10-15% пациентов [7]. ПБ при бессимптомной ГЭРБ (в большинстве случаев - короткий сегмент) обнаруживается в 5% случаев. Частота выявления длинного сегмента ПБ у больных, не имеющих симптомов ГЭРБ, не превышает 0,36%[4].

По данным отечественных исследователей распространенность ПБ в России среди пациентов с эзофагитом приближается к 8%, с колебаниями в пределах от 5 до 30%[3].

* Ежегодная заболеваемость раком пищевода в общей популяции больных с пищеводом Баррета составляет приблизительно 0,5%

* Пациенты с пищеводом Баррета отмечают значительное снижение качества жизни , однако пока не ясно, является ли это следствием их беспокойства о возможном развитии рака, дискомфорта, связанного с симптомами ГЭРБ, или других факторов

* Постановка диагноза пищевода Баррета у многих пациентов вызывает психологический стресс и может приводить к увеличению финансовых затрат на их ведение, обусловленному увеличением взносов по страхованию жизни

* Факторы риска развития пищевода Баррета

Основными факторами, способствующими развитию КМ слизистой оболочки пищевода являются [1,2]:

* Возраст больных старше 50 лет

* Мужской пол

* Европеоидная раса

* Длительный (> 13 лет) анамнез симптомов ГЭРБ (изжога)

* Высокая секреция соляной кислоты и высокое содержание желчных кислот в рефлюктате

* Диафрагмальная грыжа

* Ожирение (абдоминальное)

* Курение

Причины и факторы, запускающие развитие метаплазии и дисплазии в эпителии слизистой оболочки пищевода до сих пор в достаточной мере не изучены. Считается, что основным фактором, определяющим развитие ПБ является многолетний анамнез ГЭРБ: при длительном воздействии кислоты и компонентов желчи на слизистую оболочку пищевода стволовые эпителиальные клетки, расположенные по ходу базальной мембраны плоского эпителия и протоков эзофагеальных желез, могут дифференцироваться не в характерный для пищевода многослойный плоский эпителий, а в более устойчивый к воздействию кислоты и желчных кислот цилиндрический эпителий. В условиях продолжающегося повреждающего воздействия на метаплазированный эпителий кишечного типа формируется клон клеток с нарушенными механизмами апоптоза (запрограммированной клеточной гибели)- дисплазия эпителия и, впоследствии - АКП.

Дополнительными, но не менее важными факторами, повышающими риск метаплазии эпителия слизистой оболочки пищевода являются курение, ожирение и генетическая предрасположенность.

Влияние ожирения на развитие ПБ при ГЭРБ опосредовано двумя независимыми факторами: повышением внутрибрюшного давления с учащением гастроэзофагеальных рефлюксов кислоты и желчи в просвет пищевода и синтезом клетками жировой ткани провоспалительных цитокинов, таких как лептин и другие адиполептины.

Существуют данные, что лептин усиливает воздействие кислоты на эпителий при ПБ, индуцирует дозозависимое усиление его пролиферации (до 65% от исходной), повышает уровень простагландина Е-2 и mRNA, активируемых ЦОГ-2[40]. При ожирении происходит значительное увеличение содержания периэзофагеальной жировой ткани, из которой освобождаются вышеперечисленные цитокины, которые способствует развитию воспалительных и пролиферативных изменений вслизистой оболочке пищевода [39].

Известно, что повышение концентрации лептина, синтезируемого в чрезмерных количествах при абдоминальном ожирении у мужчин, коррелирует с ростом частоты ПБ и АКП у мужчин. Данный факт объясняет многократное преобладание мужчин среди заболевших аденокарциномой: при индексе массы тела (ИМТ) более 30 у мужчин риск развития АКП пищевода возрастает в 16 раз по сравнению с мужчинами, имеющими ИМТ менее 22.

Значительное влияние на развитие ПБ оказывает характер питания и наличие метаболического синдрома: употребление жира с пищей способствует развитию ГЭРБ, ПБ и АКП[37], наличие метаболического синдрома повышает риск развития ПБ в 2 раза[38].

Риск злокачественной трансформации при пищеводе Баррета

Риск развития дисплазии высокой степени (тяжелой) при ПБ составляет 0,48% в год[34]. В среднем, в течение 20-23 лет дисплазия высокой степени развивается у 20-25% больных с КМ [18] и степень риска коррелирует с длиной сегмента ПБ.

Частота развития аденокарциномы у больных с ПБ без дисплазии составляет 0,36%, причем у больных с коротким сегментом ПБ - 0,21% в год[15].

Связь между длиной сегмента ПБ без дисплазии и риском его озлокачествления следующая: при длине участка метаплазии менее 6 см риск развития АКП составляет 0,09% в год, при длине от 6 см и более риск малигнизации равен 0,65 % в год[34].

При наличии дисплазии эпителия ПБ риск малигнизации варьирует в зависимости от степени дисплазии и ее распространенности (количества ее очагов)[2,16,17,19]

* при низкой степени дисплазии - 0,8-1,9% в год;