Автореферат: Оптимизация тактики ведения женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией с учетом уровня стероидных гормонов и молекулярно-генетических факторов

В результате проведенного исследования неслучайная XCI при пороговом уровне инактивации более 70% была определена в 50,7% случаев (39 из 77) в группе больных андрогенной алопецией и в 16,1% случаев (9 из 56) - в группе контроля (p<0,001, OR = 5,36, 95%CI: 2,31-12,44). Полученные данные позволили предположить, что в организме пациенток, страдающих андрогенной алопецией, существуют механизмы неслучайной инактивации хромосомы Х, приводящие к предпочтительному метилированию и подавлению аллеля с количеством CAG-повторов более 22 единиц из пары аллелей гена АР, что обусловливает экспрессию более функционального аллеля активной Х-хромосомы и, возможно, объясняет повышенную чувствительность тканей к андрогенам.

Результаты изучения неслучайной инактивации хромосомы Х у женщин с андрогенной алопецией.

При оценке зависимости выраженности облысения и концентрации стероидных гормонов от количества CAG- повторов в гене АР достоверной связи обнаружено не было (р>0,05). При делении группы пациентов с андрогенной алопецией по признаку выявляемости неслучайной XCI не было обнаружено статистически достоверных различий в выраженности облысения и в уровнях стероидных гормонов между пациентками с выявленной и невыявленной XCI (р>0,05).

Таблица 3

Ассоциация биаллельных значений CAG-повтора с андрогенной алопецией

Формы андрогенной алопеции. На основе полученных результатов обследования больных выделены следующие формы андрогенной алопеции: 1) обусловленная избыточной секрецией андрогенов в яичниках или надпочечниках - 3 (3,5%) пациенток, 2) с повышенной чувствительностью рецепторов волосяных фолликулов к действию андрогенов, ассоциированная с количеством CAG-повторов в гене АР менее 22 единиц (SBM <22 единиц) - 12 (13,8%) женщин, 3) с повышенным уровнем ДГТ (при нормальных значениях Т общего) за счет увеличения активности фермента 5-альфа-редуктазы - 21 (24%) пациенток, 4) сочетанная - 20 (23%) женщин (у (2,3%) женщин была выявлена гиперандрогения в сочетании с менее 22 CAG-повторами в гене АР, у 3 (3,5%) пациенток - гиперандрогения в сочетании с повышенным уровнем ДГТ и SBM СAG-повтора ? 22 единицам, у 2 (2,3%) гиперандрогения сопровождалась повышением содержания ДГТ при наличии SBM в гене АР < 22 единиц, у 13 (15%) больных наблюдалась ассоциация повышенного уровня ДГТ и менее 22 CAG-повторов в гене АР, 5) неуточненная - 31 (35,7%) больных с нормальными уровнями андрогенов, SBM СAG-повтора?22 единицам в гене АР.

Терапия андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста; мониторинг клинико-лабораторных показателей.

В настоящей работе выбор метода терапии основывался на результатах определения концентрации стероидных гормонов и молекулярно-генетического исследования полиморфизма гена АР по количеству CAG- повторов.

В 1-ю группу включена 31 (35,7%) женщина c неуточненной формой андрогенной алопеции, им проводилось нанесение на кожу волосистой части головы 2% раствора миноксидила 2 раза в день ежедневно. Вторая группа состояла из 56 (64,3%) женщин с повышенными уровнями ДГТ, гиперандрогенией по уровню общего и свободного Т (преимущественно больные с СПКЯ), количеством CAG-повторов в гене АР менее 22 единиц, сочетанием нескольких факторов. Им проводилась терапия комбинированным оральным контрацептивом, содержащим 35 мкг EE2 / 2 мг ЦА. Курс лечения в обеих группах составил 12 месяцев.

Клинико-лабораторный контроль эффективности терапии проводили через 6 и 12 месяцев. Оценивали клинические проявления андрогенной алопеции, данные трихограммы, фототрихограммы, динамику показателей уровня гормонов. Критериями излеченности являлось отсутствие клинических проявлений облысения. Результативность лечения трактовалась как клиническое выздоровление, значительное улучшение, улучшение и отсутствие клинического эффекта. Клиническое выздоровление - снижение патологического выпадения волос до физиологически нормального, при котором соотношение волос в фазе анагена к телогену составляет 9:1. Значительное улучшение - практически полное прекращение выпадения волос, при соотношении фаз анаген/телоген - 8:2, улучшение - уменьшение выпадения волос, соотношение анаген/телоген- 7,5:2,5. Отсутствие клинического эффекта - сохраняющееся выпадение волос на фоне терапии, увеличение волос в фазе телогена по сравнению с исходными показателями.

Три пациентки из 1-й группы и четыре пациентки из 2-й группы выбыли из исследования по причинам, не связанным с использованием лекарственных средств.

На фоне лечения проводилась динамическая оценка состояния волос (плотность, процент телогеновых волос, средняя толщина волос) методами трихоскопии и фототрихографии. В обеих группах положительная динамика отмечена уже через 6 месяцев от начала терапии, клинически выраженный эффект наблюдался через 12 месяцев. У пациенток 1-й группы выявлено увеличение плотности волос в теменной области в среднем на 20% через 6 месяцев терапии и на 37% через 12 месяцев (с 151,3±24,6 до 188,6±17,4 через 6 месяцев и до 242,3±26,9 через 12 месяцев соответственно). Процент телогеновых волос в теменной области снизился с 28,2±3,32 % до 17,8±5,1% (р=0,036), через 12 месяцев до 6,7±1,2 % (р<0,001), что соответствует нормальной интенсивности выпадения волос. Выявлено достоверное увеличение диаметра волос с 42,6±2,5 мкм до 50,1±3,2 (p<0,05), снижение количества веллусоподобных волос на 35,8% к 12 месяцу терапии.

У больных 2й группы в теменной области наблюдалось увеличение количества волос на 13,5% через 6 месяцев (с 148,3±31,5 на кв. см до 195,6±22,1) и на 26,4% (до 276,7±13,9 волос) через 12 месяцев (р<0,05). Диаметр волос исходно составил 44,8±3,3 мкм, через 6 месяцев 51,9±2,6 мкм и через 12 месяцев 59,3±5,2 мкм (р<0,05). Однако достоверно значимое утолщение волос на фоне терапии 35 мкг EE2 /2 мг ЦА отмечалось в первые 6 месяцев лечения и до окончания 12-ти месячного курса существенно не менялось. Процент телогеновых волос снизился в 1,5 раза через 6 месяцев и в 2 раза (12,8±2,1%) через 12 месяцев (р<0,05).

В затылочной области у пациенток 1й группы наблюдалось улучшение по основным показателям трихограммы и фототрихограммы преимущественно с 6 месяца лечения. Так, плотность волос в затылочной области увеличилась на 4% через 6 месяцев и на 17% через 12 месяцев, средний диаметр волос увеличивался постепенно с 54,4±7,4 мкм до 58,9±6,2мкм через 12 месяцев (p<0,05). На фоне терапии 2% раствором миноксидила снижение выпадения волос, объективно оценивающееся по проценту телогеновых волос, отмечалось с 6 месяца терапии.

В затылочной области состояние роста волос на фоне использования 35 мкг EE2 / 2 мг ЦА изменилось в положительную сторону: увеличилось количество волос на см2 на 26% через 12 месяцев, % веллусоподобных волос снизился с 25,9% в начале терапии до 13,1% через 6 месяцев и до 8,7% с через 12 месяцев (р<0,05). Средний диаметр волос возрос с 53,4±6,1мкм до 60,1±3,3 мкм, однако утолщение волос в первые 6 месяцев (до 63,4мкм) было более значимым (р<0,05), в последующие полгода диаметр волос сохранялся на прежнем уровне (р>0,05). У пациентов 2-й группы процент телогеновых волос в затылочной области до начала терапии был повышен умеренно и составлял в среднем 13,3±0,7, через 12 месяцев снизился до 5,4±1,8, следует отметить, что достоверное снижение активности выпадения волос наблюдалось в первые 6 месяцев приема препарата (с 13,3% до 5,8%, р<0,05), а с 6 по 12 месяц терапии дальнейшей значимой динамики не происходило (5,8% и 5,4% соответственно, р>0,05). Полученные данные свидетельствовали о минимально эффективном сроке применения антиандрогенной терапии в течение полугода с целью стабилизации патологического выпадения волос и утолщения волос, дальнейшее использование 35 мкг EE2 / 2 мг ЦА в большей степени направлено на увеличение густоты волос.

Согласно полученным результатам у пациенток обеих групп наблюдалось улучшение состояния через 6 месяцев терапии. Через 12 месяцев в группе больных, в терапии которых применялся 2% раствор миноксидила, наблюдалось достоверно большее число клинически здоровых пациенток (53,6%) по сравнению с женщинами 2-й группы (21,2%) (р<0,05). Большинство женщин (57,7%), принимавших КОК, к окончанию терапии находились в состоянии «значительное улучшение», что достоверно выше, чем в 1 группе (28,6%) (таблица 4).

Таблица 4

Критерии эффективности терапии андрогенной алопеции у пациенток 1-й и 2-й группы

Соответственно, рост волос в области центрального пробора полностью восстановился у 53,6% женщин 1й группы.

Согласно полученным результатам у пациенток 1й группы достоверных различий средних показателей гормонов в сыворотке крови и тестостерона в слюне не выявлено как через 6 месяцев, так и через 12 месяцев терапии (p>0,05).

Как видно из данных, представленных в таблице 5, во 2-й группе больных наблюдалось значимое снижение уровней Т общего, Т свободного, ДГТ, андростендиона через 12 месяцев терапии (р<0,05).

Таблица 5

Средние показатели уровней гормонов в сыворотке крови и тестостерона в слюне больных андрогенной алопецией 2й группы на фоне терапии

6 - статистически значимые отличия между исследуемой группой и группой через 6 месяцев терапии; при p < 0,05

12 - статистически значимые отличия между исследуемой группой и группой через 12 месяцев терапии; при p < 0,05

Таким образом, выбор терапии андрогенной алопеции целесообразно осуществлять с учетом уровня стероидных гормонов и их метаболитов в сыворотке крови/тестостерона в слюне, количеством CAG - повторов в гене АР. Применение КОК, содержащего 35 мкг EE2 /2 мг ЦА, позволяет нормализовать секрецию и метаболизм основных андрогенов, в результате чего наблюдается снижение патологического выпадения волос у пациенток с андрогенной алопецией и дальнейшая активизация их роста.

ВЫВОДЫ

1. Андрогенная алопеция у женщин репродуктивного возраста проявляется диагностируемым при клиническом осмотре облысением легкой или умеренной степени выраженности в 55,2 и 42,5% случаях, соответственно, в 2,3% случаев наблюдается выраженное облысение. В каждом 2-ом случае алопеция сочетается с себореей, в каждом 5-ом - с акне, в каждом 6-ом - с гирсутизмом. Методами трихоскопии и фототрихографии установлено выраженное снижение плотности волос (менее 190 волос на см2) в андрогензависимой области у 87% больных, истончение волос - у 66% и вовлечение в патологический процесс выпадения волос андрогеннезависимой области - у 32%.

2. Подтверждена патогенетическая роль андрогенов (ДГТ, общего и свободного Т, ПССГ, ИСА) в развитии андрогенной алопеции у женщин. Показана высокая информативность определения уровня тестостерона в слюне для определения тактики ведения женщин с андрогенной алопецией. Установлено повышение концентрации дигидротестостерона у 44,8% пациенток с андрогенной алопецией, увеличение общего и свободного тестостерона в сыворотке крови обнаружено лишь в 11,5% и 12,6% случаев соответственно, что свидетельствует о невысокой частоте гонадальной гиперандрогении среди больных облысением женщин и о большей активности ферментных систем, метаболизирующих тестостерон.

3. Установлено, что в патогенезе андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста значимую роль играют: наличие неслучайной инактивации хромосомы Х (в 50,7% женщин с андрогенной алопецией и у 16,1% здоровых женщин; p<0,001, OR = 5,36, 95%CI: 2,31-12,44), уменьшение количества СAG- повторов (<22 единиц) в гене АР. Взаимосвязи полиморфизма гена андрогенового рецептора по количеству СAG- повторов с выраженностью клинических проявлений алопеции и уровнем стероидных гормонов в сыворотке крови и тестостерона в слюне не выявлено (р>0,05).