АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Оптимизация тактики ведения женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией с учетом уровня стероидных гормонов и молекулярно-генетических факторов
Мареева Анастасия Николаевна
14.01.10. - кожные и венерические болезни
Москва
2013 г.
Работа выполнена в консультативно-диагностическом центре Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации и отделении гинекологической эндокринологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук,
академик РАМН Кубанова Анна Алексеевна
Научный консультант:
Доктор медицинских наук,
профессор Чернуха Галина Евгеньевна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
ведущий научный сотрудник
отдела дерматологии ФГБУ
«ГНЦДК» Минздрава России Мартынов Андрей Александрович
Доктор медицинских наук, доцент
Профессор кафедры дерматовенерологии
микологии и косметологии
ГБОУ ДПО РМАПО
Минздрава России Галямова Юлия Альбертовна
Ведущее научное учреждение:
Российский Университет Дружбы Народов, г. Москва
Защита диссертации состоится «__»_____________2013 года в 12 часов на
Заседании Диссертационного совета Д 208.115.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, дом 3, стр. 6.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России
Автореферат разослан «__»________2013 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета
кандидат медицинских наук Карамова Арфеня Эдуардовна
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. В последние годы отмечается рост числа пациентов с жалобами на интенсивное выпадение волос. По статистическим данным, более 45% женщин к 50 годам имеют признаки андрогенной алопеции, но частота обращений за медицинской помощью выше у женщин молодого, социально активного возраста (Sinclair R., 2007). В настоящее время с целью установления диагноза и контроля эффективности терапии выпадения волос применяют современные методы диагностики - трихоскопию и фототрихографию, позволяющие определить плотность волос, их диаметр, процент волос, находящихся в фазе анагена (роста) и телогена (покоя). Согласно данным литературы плотность роста волос на см2 у лиц без каких-либо признаков выпадения волос в норме составляет 190-350 единиц, количество телогеновых волос не превышает 10%. (Rushton D.H., 1993; Van Neste DJJ., 2001; Ekmekci T.R., 2006). Ключевая роль в развитии андрогенной алопеции принадлежит андрогенам и их влиянию на волосяные фолликулы, что приводит к патологическому выпадению и истончению волос (Hoffmann R., 2000). У многих женщин, страдающих андрогенной алопецией, не всегда выявляются лабораторные признаки гиперандрогенемии, диагностируемой на основании оценки уровня общего тестостерона сыворотки крови, в связи с чем в научных исследованиях обсуждается большая информативность определения концентрации тестостерона в слюне, а также соотношения андрогенов и эстрогенов при андрогенной алопеции (Futterweit M.D. et al., 1988; Legro R.S. et al., 1994; Olsen E.A., 2001; Arregger A.L. et al., 2007; Riedel-Baima B.et al., 2008).
Несмотря на то, что выявление гиперандрогенных состояний является важным этапом в диагностическом обследовании пациентов, до настоящего времени спектр необходимых гормональных показателей, исследуемых у пациенток с андрогенной алопецией с целью определения тактики терапии, до конца не определен.
Формирование облысения у пациентов без признаков гиперандрогении может происходить за счет генетически обусловленной повышенной чувствительности волосяных фолликулов к действию андрогенов (Hoffmann R., 2000).
Основными андрогенами, регулирующими рост волос, являются тестостерон (Т) и его метаболит дигидротестостерон (ДГТ), образующийся из тестостерона под действием фермента 5-альфа-редуктазы (Deplewski D., 2000). Как и другие стероидные гормоны, Т и ДГТ реализуют свои биологические эффекты после связывания со специфическим андрогеновым рецептором (АР).
Ген АР расположен на хромосоме Х в положении Xq 11-12 и содержит в 1 экзоне высокополиморфный участок CAG - тринуклеотидов (CAG-повторов), который кодирует полиглутаминовую цепь на N-конце трансактиваторного домена (Lubahn D.B.,1988). В научной литературе представлены исследования, свидетельствующие о существовании зависимости между степенью функциональной активности андрогенового рецептора и количеством CAG - повторов в гене АР (Chamberlain N.L., 1994; Gao T., 1996). При изучении аллелей и генотипов гена AР у женщин имеет также значение определение инактивации Х-хромосомы (XCI - Х сhromosome inactivation). В норме у лиц женского пола наблюдается случайная инактивация Х хромосомы, что обеспечивает функционирование лишь одного из Х-сцепленных генов (Sato К., 2004). Неслучайная XCI наблюдается в норме в экстраэмбриональных тканях, а также при некоторых патологических состояниях (Uehara S, 2000; Hickey T., 2002). Представляется перспективным изучение роли полиморфизма гена АР по количеству CAG-повторов и неслучайной XCI в патогенезе андрогенной алопеции у женщин.
В терапии заболевания чаще всего применяются стимуляторы роста волос в виде растворов для наружного нанесения на основе миноксидила и антиандрогенная терапия комбинированным оральным контрацептивом (КОК), содержащим 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата. Во многих случаях эффективность проводимых лечебных мероприятий является низкой или носит временный характер, что связано с недостаточной изученностью патогенеза андрогенной алопеции и отсутствия подходов к выбору метода терапии.
Цель исследования.
Разработка подходов к ведению женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопеции на основании изучения клинических особенностей заболевания, эндокринных и молекулярно-генетических факторов.
Задачи исследования.
1. Изучить особенности проявлений андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста на основании проведения трихоскопии и фототрихографии. андрогенный алопеция гормон женщина
2. Изучить роль стероидных гормонов в формировании андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста.
3. Изучить представленность неслучайной инактивации хромосомы Х и полиморфизм гена андрогенового рецептора по количеству CAG-повторов в 1 экзоне у женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией, проанализировать их связь с клиническими проявлениями заболевания и гормональными показателями.
4. Определить формы андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста в зависимости от молекулярно-генетических маркеров и гормональных изменений.
5. На основании сравнительной клинико-лабораторной оценки эффективности терапии андрогенной алопеции 2% раствором миноксидила и антиандрогенной терапии комбинированным оральным контрацептивом, содержащим 35 мкг EE2/2 мг ЦА, у женщин репродуктивного возраста разработать алгоритм ведения больных с данной патологией.
Научная новизна.
Впервые у женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией проведены исследования содержания тестостерона в слюне методом иммуноферментного анализа (ИФА), изучена роль изменений эстроген-андрогенного баланса в формировании облысения.
Впервые установлена роль неслучайной инактивации хромосомы Х в патогенезе андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста. Проведен анализ 1 экзона гена андрогенового рецептора на полиморфизм по количеству CAG-повторов и установлена ассоциация развития андрогенной алопеции с количеством повторов менее 22 единиц в гене АР.
В соответствии с полученными результатами обследования женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией впервые выделено 5 форм заболевания: с наличием гонадальной гиперандрогении, с повышенной активностью фермента 5-альфа-редуктазы, с количеством CAG-повторов в гене АР менее 22 единиц, сочетание нескольких состояний и неуточненная форма.
Разработан дифференцированный подход к терапии андрогенной алопеции 2% раствором миноксидила и антиандрогенной терапии комбинированным оральным контрацептивом, содержащим 35 мкг EE2/2 мг ЦА.
Практическая значимость.
В комплекс диагностических мероприятий, проводимых пациентам с андрогенной алопецией, необходимо включать трихоскопию и фототрихографию, которые позволяют объективно оценить выраженность поредения, выпадения, истончения волос в андрогензависимой (теменной) и андрогеннезависимой (затылочной) областях, дают возможность мониторировать состояние и рост волос на фоне терапии.
Пациенткам с андрогенной алопецией целесообразно измерение уровня стероидных гормонов (общего и свободного тестостерона, дигидротестостерона, полового стероид-связывающего глобулина) в сыворотке крови, расчет индекса свободных андрогенов.
Обоснована информативность измерения концентрации свободного, биологического активного тестостерона в слюне с целью выявления гиперандрогенных состояний у женщин с андрогенной алопецией и удобство применения данного метода в качестве неинвазивного.
Использование алгоритма ведения женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией, разработанного на основании изучения уровней стероидных гормонов, метода молекулярной диагностики, позволит дифференцировать подход к ведению пациенток, страдающих андрогенной алопецией, повысит эффективность лечебно-диагностических мероприятий.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Андрогенная алопеция у женщин в репродуктивном возрасте с одинаковой частотой проявляется в виде изолированной и сочетанной с другими видами андрогенных дермопатий (себорея, акне, гирсутизм) формы, сочетанная форма в 2 раза чаще отмечается при II стадии облысения по сравнению с I стадией. По данным трихоскопии, фототрихографии установлено снижение плотности волос, их диаметра, увеличение процента телогеновых волос в теменной области у женщин с андрогенной алопецией по сравнению со здоровыми женщинами (р<0,05), в каждом третьем случае в процесс вовлекается андрогеннезависимая область, выраженное выпадение волос (>40% телогеновых волос) встречается у 31,6% женщин.
2. Многофакторный патогенез андрогенной алопеции позволяет выделить 5 форм заболевания с учетом уровня стероидных гормонов, активности 5-альфа-редуктазы в волосяном фолликуле, метаболизирующей тестостерон до дигидротестостерона, полиморфизма гена андрогенового рецептора по количеству CAG-повторов: 1) с наличием гонадальной гиперандрогении, 2) с повышенной активностью фермента 5-альфа-редуктазы, 3) с количеством CAG-повторов менее 22 единиц в гене АР, 4) сочетание нескольких факторов и 5) неуточненная форма.
3. Выбор тактики ведения женщин с андрогенной алопецией определяется формой заболевания, а не степенью выраженности выпадения волос. Установлена эффективность терапии 2% раствором миноксидила и комбинированного орального контрацептива, содержащего 35 мкг EE2/2 мг ЦА. Длительность терапии должна составлять не менее 12 месяцев.
Внедрение результатов в практику.
Результаты исследований внедрены и используются в практической работе консультативно-диагностического центра, в учебном процессе в системе дополнительного послевузовского образования по дермато-венерологии и косметологии в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России.
Предложенный алгоритм обследования женщин с андрогенной алопецией (определение уровня стероидных гормонов: тестостерона общего, тестостерона свободного, дигидротестостерона, полового стероид-связывающего глобулина в сыворотке крови, расчет индекса свободных андрогенов, использование слюны в качестве биологического материала для исследования концентрации свободного тестостерона) внедрены в практику ГУЗ «КККВД» Краснодарского края Российской Федерации.
Результаты исследований по изучению роли генетических факторов (полиморфизма гена АР по количеству СAG-повторов, неслучайной инактивации хромосомы Х) в патогенезе андрогенной алопеции у женщин включены в программу обучения врачей - дерматовенерологов на курсах общего и тематического усовершенствования ГБОУ ВПО «КубГМУ».
Апробация работы.
Результаты проведенного исследования доложены на:
1. Международной выставке «KOSMETIK EXPO Урал 2010» и XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, ноябрь, 2010 г.)
2. Двадцать восьмой научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Генодерматозы: современное состояние проблемы» (Москва, январь, 2011 г.)
3. 15-ом Конгрессе Европейского общества исследователей волос (Иерусалим, июль, 2011 г.)
4. Конференции дерматовенерологов и косметологов Южного федерального округа (Краснодар, сентябрь, 2011 г.)
5. Конференции общества молодых ученых ФГБУ «ЭНЦ» Минздрава России, посвященной теме «Эндокринные и неэндокринные аутоиммунные заболевания: интеграция и междисциплинарный подход» (Москва, декабрь, 2012 г.)
6. V Всероссийском конгрессе дерматовенерологов и косметологов (Казань, сентябрь, 2013 г.)
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, 4 из них в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, раздела материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста, содержит 20 таблиц, 23 рисунка. В списке литературы приведены 147 источников, из них 3 отечественных и 144 зарубежных.
Содержание работы
Материалы и методы исследования.
Клинический раздел работы выполнен на базе консультативно-диагностического центра ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России и отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России г. Москвы в период с 2008 по 2010 год. В исследование была включена 151 женщина в возрасте от 18 до 40 лет, из которых: 87 (57,6%) пациенток - с андрогенной алопецией (основная группа) и 64 (42,3%) здоровых добровольца (контрольная группа).