Материал: НЕФРО РЕВМО

41

Использование «короткого моста» из глюкокортикоидов (ГК) (внутрь, внутримышечно,

внутривенно)

Если нет эффекта – комбинация БМАРП

2 линия – генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), возможно в сочетании с БМАРП, ингибиторы янус-киназ

Место метотрексата (МТХ) при РА

Метотрексат – краеугольный камень в лечении РА. Используется изолированно или в сочетании с другими БМАРП или ГИП.

Уменьшает клинические проявления

Снижает темп прогрессирования деструкции суставов

Снижает инвалидизацию больных

МТХ – антиметаболит. Является структурным аналогом фолиевой кислоты. Ингибирует фолатный цикл, нарушает синтез ДНК, РНК, белка в клетках с повышенной пролиферативной активностью (опухолевые клетки, клетки воспаления). Кроме того, МТХ воздействует на цитокины.

Применяется в лечении РА, псориатического артрита, васкулитов (нетяжелых, без поражения почек), лимфом, рака молочной железы, острого лимфобластного лейкоза.

Дозы: 5-25 мг/нед внутрь (обычно по 2,5 мг с 12-часовыми интервалами) или парентерально (подкожно или внутримышечно) – снижаются побочные эффекты.

К лечению добавляется фолиевая кислота: 5 мг 1 р/нед через 4 дня после приема МТХ.

Побочные эффекты: анемия, лейкопения, тошнота, диарея, цистит, олигоспермия

Контроль лечения МТХ:

Общий анализ крови - 2 р/нед 2 недели, затем 1 р/нед в течение месяца, затем 1 р/мес постоянно. При этом лейкоциты должны быть не менее 4,0

АСТ/АЛТ, креатинин – 1 р/мес

RőОГК

До начала лечения МТХ – провести тест на беременность !

Мужчинам и женщинам следует предохраняться от беременности ≥6 месяцев после прекращения лечения МТХ (лучше 12-18 месяцев).

Грудью кормить на фоне приема МТХ категорически запрещено!

Место лефлуномида (Лф) (Арава) при РА

По эффективности при РА (при изолированном приеме, или в сочетании с ГИБП) сравним с МТХ

Снижает клинические проявления РА

Снижает темп прогрессии деструкции суставов

Лефлуномид – антиметаболит. Ингибирует синтез пиримидинов, нарушая образования ДНК, РНК в пролиферирующих лимфоцитах. Блокирует сигналы систем Т- и В- лимфоцитов. Оказывает благоприятные эффекты на провоспалительные цитокины.

Дозы: первые 3 дня – по 100 мг/д, затем по 20 мг/д. При побочных эффектах – 10 мг/д.

Таблетки по 10, 20, 100мг.

Побочные эффекты: диарея, тошнота, сыпь, алопеция, АГ, увеличение АСТ

Контроль лечения:

ОАК 1 р в 1-2 мес

АСТ/АЛТ 1 р в 1-2 мес

До начала лечения – провести тест на беременность!

Мужчинам и женщинам предохраняться от беременности ≥24 мес после прекращения лечения лефлуномидом.

Грудью кормить на фоне его приема запрещено!

Место сульфасалазина при РА

Сравним по эффективности при РА (±ГИБП) с МТХ и лефлуномидом.

Снижает клинические проявления РА

Снижает темп прогрессии деструкции суставов

42

Уменьшает образование аденозина в месте воспаления, ингибирует образование остеокластов. Оказывает положительные эффекты на провоспалительные цитокины. Имеет бактериостатическое действие.

Применяется в лечении РА, анкилозирующего спондилоартрита, неспецифического язвенного колита, болезни Крона

Дозы: 1-я неделя – 500 мг/д, 2-я неделя – по 500 мг 2 р/д; ≥3 недель - по 500мг 3 р/д. Терапевтическая доза – 1,5-3 г/д. Длительность лечения обычно больше 6 месяцев

Таблетки по 500мг.

Побочные эффекты: головокружение, сыпь, анемия, лейкопения, тошнота, диарея, интерстициальный нефрит, увеличение АСТ/АЛТ, олигоспермия.

Контроль лечения:

ОАК 1 р/мес

АСТ/АЛТ 1 р/мес

Нежелательно использовать при беременности. Нельзя при лактации.

Место гидроксихлорохина (Плаквенила) при РА

Очень широко применяется при системной красной волчанке. При РА используется при низкой активности заболевания в виде монотерапии или в сочетании с другими БМАРП.

Снижает активность ревматоидного артрита и системной красной волчанки

Снижает клинические проявления РА

Снижает риск инфекционных осложнений

Снижает риск тромбозов

Имеет глюкокортикоид-сберегающий эффект

Уменьшает взаимодействие лимфоцитов и макрофагов, имеет положительные эффекты на провоспалительные цитокины.

Дозы: 200-400мг/д

Дозу необходимо снизить при снижении функции печени, почек.

Начало эффекта – через 2-6 месяцев. Прием неопределенно долгий.

Контроль лечения: консультация окулиста (осмотр глазного дна, определение полей зрения) 1р в 3 месяца

При беременности разрешен. Лактация не рекомендуется!

Место глюкокортикоидов при РА

Представители: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон

Оказывают комплекс геномных и негеномных эффектов, которые реализуются в развитии мощного противовоспалительного действия, но также имеют множество серьезных побочных эффектов.

Применение:

В начале лечения – в течение промежутка времени, необходимого для развития эффектов БМАРП

При обострении – коротким курсом для снижения активности заболевания

Дозы: преднизолон сначала 20-40 мг, затем 5-7,5; затем 0

Желательно отмену провести как можно быстрее (менее 6 месяцев)

Параллельно с целью гастропротекции назначаются ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол)

Монотерапия глюкокортикоидами не проводится, лечение осуществляется только в сочетании с БМАРП.

Побочные эффекты:

Остеопороз (при терапии глюкокортикоидами> 3 мес проводятся профилактика / лечение остеопороза

– прием кальция, бисфосфонатов)

Сахарный диабет

Инфекции

Артериальная гипертония

Ускорение атеросклеротического поражения артерий

Язвенная болезнь

Место нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

Представители: диклофенак, ибупрофен, парацетамол, кеторолак и др.

НПВП добавляются к основному лечению РА при недостаточном контроле боли и скованности в суставах.

Обязательно учитываются потенциальные желудочно-кишечные, печеночные, почечные, сердечные побочные эффекты НПВП.

Обязательно учитывается возраст пациента, коморбидный фон, наличие беременности.

43

Используется наименьшая эффективная доза в течение кратчайшего периода времени.

Параллельно назначается прием ингибиторов протонной помпы.

Регулярно переоценивается необходимость приема НПВП. Цель – снижение потребности в приеме этих препаратов.

Если больной получает препараты ацетилсалициловой кислоты (например, по поводу сопутствующей ИБС)

– следует стараться полностью избегать приема НПВП.

Место биологических препаратов (ГИБП) и ингибиторов янус-киназ

ГИБП – группа лекарственных средств, биологического происхождения, полученных с помощью методов генной инженерии, специфически (прицельно) подавляющих иммуновоспалительный процесс и замедляющих деструкцию суставов. Представители: тоцилизумаб, голимумаб, цертолизумаб

ГИБП - этомоноклональные антитела (МКА) (в конце названия препарата –маб, от английского mab – monoclonal antibody). Их вырабатывает клон (потомство 1 клетки) клетки миеломы человека (эта клетка способна к безграничной продукции специфического белка), генетически измененной для продукции нужного нам белка. С использованием этой технологии можно избирательно блокировать эффекты различных цитокинов, рецепторов и др, что важно при многих ревматологических заболеваниях.

Виды МКА – химерные, гуманизированные, полностью человеческие.

Рекомбинантные белки – чаще Fc фрагменты молекулы IgG человека.

ГИБП произвели «революцию» в лечении РА, они существенно замедляют темп прогрессии суставного поражения, улучшают прогноз. Но: весьма дороги (в наших условиях пока мало доступны)

Еще один новый класс препаратов в лечении РА– ингибиторы янус-киназ. Янус-киназы – семейство внутриклеточных нерецепторных тирозин-киназ (1,2,3), участвующих в передаче цитокин-обусловленных сигналов (это важно для регуляции иммунного ответа).

Представитель ингибиторов янус-киназ – тофацитиниб – весьма эффективен при РА, но, как и ГИБП, достаточно дорог и пока мало доступен.

Лекция. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА (СКВ)

Определение.

СКВ – хроническое мультисистемное заболевание с многообразными дефектами иммунной регуляции (нарушениями толерантности к аутоантигенам клеточных ядер, цитоплазмы и мембран и образованием аутоантител к этим структурам), полиморфными клиническими проявлениями, вариабельным характером течения (от небольших кожных проявлений до полиорганной недостаточности) и прогноза.

Эпидемиология(данные по Великобритании, 2018г).

СКВ имеется примерно у 1 из 1000 взрослых лиц общей популяции

Женщины болеют существенно чаще мужчин (соотношение 7-9 : 1)

Средний возраст в момент установления диагноза – 49 лет

Наиболее частые причины смерти при СКВ – инфекции и сердечно-сосудистые заболевания (затем – волчаночный гломерулонефрит - ВГН и поражения центральной нервной системы)

«Ранняя» летальность скорее связана с активностью иммунопатологического процесса и инфекционными осложнениями, в то время как «поздняя» летальность – с кардиоваскулярными осложнениями, обусловленными атеросклеротическим поражением сосудов

20-летняя смертность составляет около 10%

ВГН диагностируется у одной трети больных СКВ. У 20% из них в течение 10 лет от установления диагноза развивается терминальная стадия почечной недостаточности. Между началом ВГН и «почечной смертью» -

около 7,5 лет. Комментарий: в отечественной нефрологической практике (клиника, которой долгое время руководил проф. А.И.Дядык) прогноз при ВГН был менее неблагоприятным

СКВ может протекать с медленным и быстрым прогрессированием. При отсутствии своевременной диагностики, регулярного контроля и тщательного лечения – не является редкостью стремительное накопление органных нарушений и неблагоприятный исход.

Этиология

Этиология СКВ неизвестна. Среди факторов, способствующих ее развитию, обсуждается роль:

вирусной инфекци (вирусЭбштейн-Барр),

генетических факторов (HLADRB1*03),

половых гормонов (эстрогенов),

44

ультрафиолетового излучения.

Патофизиология

СКВ – заболевание со сложным и не до конца понятным патогенезом. В ее развитии играют роль дигрегуляция Т- и В- систем иммунитета, многообразные нарушения цитокинов и иных компонентов иммунной системы

В особенности важными являются:

Генерализованная поликлональная активация В-лимфоцитов;

нарушение толерантности (невосприимчивости) к собственным тканям (т.е. к аутоантигенам), образование антител к ним (аутоантител, например, аутоантител к двуспиральной ДНК, антифосфолипидных, антитромбоцитарных и др)

образование комплексов аутоантиген-аутоантитело (иммунных комплексов), их отложение (депонирование) в органах и тканях с их повреждением (например, в стенке сосудов – васкулит, в структурах клубочков почки – гломерулонефрит и др)

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА

В этой лекции приведены два варианта классификационных критериев СКВ. Это позволяет более детально представить особенности клинической картины и лабораторные данные при этом заболевании, принципы его диагностики

1. Классификационные критерии СКВ Европейской антиревматической лиги / Американской коллегии ревматологов – EULAR/ACR, 2019:≥≥

Начало диагностики:

выявление антинуклеарных антител (ANA) в титре ≥ 1 : 80 !

При их отсутствии – СКВ не предполагается.

При наличии – оцениваются дополнительные критерии (см.ниже)

Дополнительные критерии:

Критерий не учитывать, если для него есть более вероятное объяснение, чем СКВ

Для диагностики достаточно однократного возникновения любого критерия

Для установления диагноза СКВ требуется наличие кроме выявления ANA еще одного клинического критерия и суммарного количества баллов ≥ 10

Для подсчета не обязательно одновременного наличия критериев

В общем подсчете суммируются по одному наиболее весомому критерию из каждой группы

45

2. Критерии диагностики СКВ SLICC, 2012

Этих критериев –17, для диагностики необходимы 4 и более критериев, из которых 1 и более –

относятся к клиническим и 1 и более – к иммунологическим.

Клинические (всего их 11):

1.Острый кожный люпус (ранее – скуловая эритема, сыпь на лице)- не-индуративные псориаформные и/или аннулярные полицикличекие поражения, фоточувствительные, разрешающиеся без рубцевания, иногда с пост-воспалительной пигментацией или телеангиэктазиями

2.Хронический кожный люпус (ранее – дискоидная сыпь) – локализованные (выше шеи) или генерализованные (выше и ниже шеи) дискоидные высыпания. Волчаночный панникулит.

3.Язвы слизистой рта – расположенные на слизистой нёба, внутренней поверхности щек, языка или носа (в отсутствие других причин, включая инфекции (герпес), прием кислой пищи, васкулиты, болезнь Бехчета, неспецифический язвенный колит)

4.Не-рубцовая алопеция – диффузное истончение или ломкость волос с видимыми их изломами (в отсутствие других причин, включающих прием препаратов, дефицит железа, андрогенную алопецию)

5.Синовит с вовлечением более, чем 2 суставов – припухлость или покраснение, или болезненность более 2х суставов, а также, более чем 30-минутная утренняя скованность.

6.Серозиты– 1. типичный плеврит с болью более одного дня или плевральный выпот, или шум трения плевры. 2 - типичная перикардиальная боль (усиление в горизонтальном положении, ослабление в положении сидя с наклоном вперед) более одного дня или перикардиальный выпот, или шум трения перикарда или соответствующие изменения на ЭКГ (в отсутствие других причин, включая инфекции, уремию, симптом Дресслера)

7.Поражение почек – протеинурия более 0,5 г/сут или эритроцитные цилиндры в осадке мочи

8.Неврологические проявления – судороги, психоз, множественные мононевриты (в отсутствие других причин, например, первичного васкулита), миелит, нейропатия периферических или черепных нервов (в отсутствие первичного васкулита, инфекций или сахарного диабета), острая оглушенность (в отсутствие уремии, наркомании)

9.Гемолитическая анемия – гемоглобинменее 110 г/л, ретикулоцитоз, положительный прямой тест Кумбса

10.Лейкопения / лимфопения – лейкоциты менее 4х109/л – хотя бы 1 раз, лимфоциты – менее 1х109/л – хотя бы 1 раз.

11.Тромбоцитопения – тромбоциты – менее 100.000 – хотя бы 1 раз (в отсутствие применения нефракционированного гепарина, портальной гипертензии, тромботической тромбоцитопенической пурпуры)

Иммунологические (всего их 6):

1.Антинуклеарные антитела – ANA – выше нормального уровня для этой лаборатории.

2.Антитела к двуспиральной (нативной) ДНК – anti-dsDNA – выше нормального уровня для этой лаборатории.

3.Антитела к белкам Sm – anti-Sm

4.Антитела к фосфолипидам - волчаночный антикоагулянт, ложно положительный тест на сифилис, анти-кардиолипиновые (высокие или средние титры IgA, IgG или IgM), антитела к β2-гликопротеину

5.Низкий уровень комплемента – С3, С4 или СН50

6.Положительный прямой тест Кумбса – если нет гемолитической анемии.

В критерии SLICC, 2012не вошли, но диагностике СКВ важны:

фотосенсибилизация,

синдром Рейно,

спленомегалия,

лимфоаденопатия,