51
Наряду с клиническими особенностями в диагностике ДМ находят применение лабораторные и инструментальные методы. Их выполнение не должно отсрочить быстрое проведение полноценного скрининга на онкологические поражения (у всех больных с подозрением на ДМ / ПМ) – см.ниже.
Ведущие лабораторные и инструментальные методы диагностики:
Оценка уровней мышечных ферментов (креатининфосфокиназы)
Игольчатая электромиография(снижение амплитуды и укорочение продолжительности потенциалов действия мышечных волокон)
МРТ мышц (отек)
Биопсия кожно-мышечного лоскута (дегенерация, инфильтративные изменения, периваскулярная атрофия).
Важность обследования для исключения онкологических заболеваний:
Риск онкологическихзаболеваний у лиц среднего и пожилого возраста с ДМ – в 6 раз выше, а при ПМ
– в 2 р выше, чем в общей популяции.
При ювенальном миозите – нет повышенного риска онкообразования.
Наиболее частые онкологические поражения при ДМ / ПМ – яичники, молочная железа, кишечник, назофарингеальный отдел, не-Ходжкинские лимфомы.
Связь ДМ / ПМ с новообразованиями – не случайна, но не вполне ясна.
Мышечные и кожные проявления часто развиваются синхронно с опухолевыми; при удалении опухоли могут уменьшаться или исчезать, а при ее рецидиве – возобновляться.
Всем пациентам с ДМ / ПМ / некротизирующей миопатией необходимо делать скрининг на онкологические новообразования 1раз в год, особенно в течение первых 3 лет после установления диагноза ДМ / ПМ.
Необходимы:
Тщательный сборанамнеза
Общеклинические и биохимические исследования
Женщинам - выполнение осмотра гинеколога, трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза.
Фиброгастро-, а возможно – и фиброколоноскопия
КТ органов грудной клетки, органов брюшной полости, малого таза.
Исследование крови на онкомаркеры.
ЛЕЧЕНИЕ ДМ / ПМ
Общие подходы:
Устранение курения
Уменьшение приема алкоголя
Коррекция избыточной массы тела
Уменьшение эмоциональных стрессов
Улучшение социальной адаптации, семейной поддержки, качества сна.
Здоровое питание («противовоспалительная диета») с увеличением потребления свежих овощей, фруктов, молочных продуктов, орехов, морепродуктов, снижением употребления консервированных продуктов, fastfood, животных жиров и белков.
Регулярные физические нагрузки, которые не только безопасны при всех формах идиопатических воспалительных миопатий, но могут снизить активность воспалительного процесса, ускорить метаболизм мышцц, увеличить силу, улучшить качество жизни.
Необходимо индивидуально подобрать физические нагрузки, очень постепенно наращивая. Вариант за неделю: через день аэробные и анаэробные нагрузки (старт - 10-15 мин/день), 1 день перерыв
Глюкокортикоиды (ГК):
ГК – краеугольный камень лечения ДМ, ПМ, ювенильного миозита, некротизирующей миопатии, синдрома «перекреста» ДМ / ПМ с другими системными заболеваниям соединительной ткани.
В зависимости от тяжести – применяются как начальный, единственный подход, либо в сочетании с препаратами цитостатиками
Обычно начальная доза ГК – эквивалентна 1-2 мг/кг преднизолона внутрь
При более тяжелых вариантах возможна «пульс-терапия» метилпреднизолоном (500-1000 мг 1 раз в сутки – 3 дня), затем переход на прием препарата внутрь в высоких дозах.
52
Длительность применения высоких доз – до 6-12 недель (до существенного повышения силы мышц, или до «плато» в улучшении). Если улучшение очень быстрое, то это, скорее, «перекрест».
После этого периода – очень постепенно снижать дозу ГК.
Побочные эффекты ГК и принципы контроля лечения – см в предыдущих лекциях по ревматологии.
Препараты цитотоксического действия (цитостатики) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) при ДМ / ПМ:
В лечении больных с ДМ / ПМ (в добавление к ГК, для усиления эффективности и повышения вероятности успеха при снижении дозы ГК) могут также использоваться: метотрексат, азатиоприн; в рефрактерных случаях – микофенолатмофетил.
При ДМ / ПМ возможно использование ГИБП ритуксимаба. Еще один представитель ГИБП – инфликсимаб – у этих больных эффекта не показал.
При интерстициальном поражении легких – возможно микофенолатмофетил, циклоспорин, такролимус.
Дисфагия при ДМ / ПМ и ее лечение:
Среди больных с ДМ / ПМ дисфагия формируется примерно у 25-35%.
В части случаев на ее фоне развивается аспирационная пневмония (добавляются гиповентиляция, ателектазы, повышение риска смерти).
В основе дисфагии – дисфункция фарингеальных мышц.
Сложность при проглатывании твердой пищи, першение, покашливание, изжога; может быть снижение массы тела.
Эти симптомы часто ухудшаются ночью, нередко сопровождаются синдромом апноэ во сне.
Необходимо раннее выявление дисфагии. При предположении проводить рентгенологическое исследование пищевода и желудка с проглатыванием бария, ФЭГДС.
Синдром дисфагии нередко к стандартному лечению ДМ / ПМ резистентен. Возможными вариантами тактики являются «пульс-терапия» внутривенным метилпреднизолоном, внутривенный иммуноглобулин.
Прогноз при ДМ /ПМ:
Неблагоприятными прогностическими критериями являются интерстициальное поражение легких, онкологические поражения, дисфония, дисфагия, инфекции, остеопороз.
При ДМ / ПМ (США, 2017) 5-летняя выживаемость (при отсутствии онкологических поражений) составляет не менее 95%
У ≈40% -монофазное течение (единственный эпизод, после адекватного лечения которого наблюдается полное восстановление функциональных нарушений), у ≈ 20% - рецидивирующее течение, у ≈ 40% - хроническое прогрессирующее мышечное поражение, у 0.5-1% - тяжелое острое начало, без адекватного лечения – смерть
К сожалению, в ряде случаев даже при успешном устранении мышечных проявлений на фоне лечения
– кожные поражения могут персистировать.
Лекция. ANCA-АССОЦИИРОВАННЫЕ СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
Для определения термина ANCA (АНЦА) – ассоциированных васкулитов необходимо упомянуть принятую во всем мире и в отечественной практике классификацию системных васкулитов.
Классификация системных васкулитов (Chapel-Hill):
Васкулиты с поражением крупных сосудов (артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит)
Васкулиты с поражением сосудов среднего калибра (узелковый полиартериит, болезнь Кавасаки)
Иммунокомплексные васкулиты с поражением сосудов малого калибра (криоглобулинемический васкулит, IgА-васкулит (Шенлейн-Геноха), гипокомплементемический васкулит)
ANCA (АНЦА) – ассоциированные васкулиты с поражением сосудов малого калибра (микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом (Вегенера), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЧарджСтросс). Именно эту последнюю группу мы далее рассматриваем в настоящей лекции
Определение
53
ANCA (АНЦА) – ассоциированные васкулиты – это:
группа системных васкулитов с вовлечением сосудов малого калибра,
в развитии которой важную роль играют антитела к антигенам цитоплазмы нейтрофилов (АНЦА),
характеризующаяся высоким полиморфизмом клинических проявлений,
часто – тяжелым вовлечением жизненно-важных органов, неблагоприятным течением и прогнозом
Эпидемиология (данные в таблице)
Показатель |
Гранулематоз с |
Микроскопи- |
Эозинофильный |
|
полиангиитом (Вегенера) |
ческийполиангиит |
гранулематоз с полиангиитом |
Новых случаев на 1 |
2 - 14 |
2 - 10 |
0,5 – 3,5 |
млн в год |
|
|
|
Распространен-ность |
|
50 – 180 случаев |
|
на 1 млн |
|
|
|
5-летняя |
74-91 % |
45 – 76 % |
60 – 97 % |
выживаемость |
|
|
|
Патогенез
Патогенетические механизмы многогранны и недостаточно ясны. Не вполне понятна и роль непосредственно АНЦА в развитии тканевых поражений
Определенную роль отводят генетическим факторам (HLA DR B1*04 и *07, DR B4), олигонуклеотидному полиморфизму интерлейкинаIL-10)
Пусковыми факторами (триггерами) развития клинических проявлений могут быть инфекции, вакцинации, воздействие аллергенов, лекарственных препаратов (для эозинофильного гранулематоза с полиангиитом – контакт с антилейкотриеновыми препаратами, моноклональными антителами к IgE), контакт с кремнием (также для эозинофильного гранулематоза с полиангиитом)
Генетические механизмы и воздействие пусковых факторов приводят к формированию целого ряда иммунопатологических нарушений (активации ряда субпопуляций Т-лимфоцитов, с усилением продукции ими провоспалительных цитокинов; активации В-лимфоцитов с продукцией ими АНЦА, нарушением регуляторных механизмов иммунной системы, развитием патологических эозинофил-ассоциированных процессов и др)
Весь комплекс этих сложных изменений в иммунной системе приводит к развитию гранулематозного воспаления в стенке сосудов малого калибра (гранулематозному васкулиту – гранулематозному полиангииту)
Роль ANCA (АНЦА)
АНЦА – это группа ауто-антител класса IgG к антигенам цитоплазмы нейтрофилов и моноцитов
Они представляют собой достаточно чувствительный и специфичный маркер ANCA-ассоциированних васкулитов
Определяются в нейтрофилах периферической крови в реакции непрямой иммунофлюоресценции
Выделяют 2 основных вида АНЦА:
цитоплазматические (С-), обычно к протеинкиназе 3 – PR3, чаще при гранулематозе с полиангиитом (Вегенера)
перинуклеарные (Р-), обычно к миелопероксидазе – МРО, чаще при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом
Прямая патофизиологическая роль АНЦА дискутируется (участвуют в активации нейтрофилов и моноцитов? запускают их атаку на клетки эндотелия сосудов?)
Отсутствие АНЦА не исключает диагноз ANCA-ассоциированного васкулита у больного с соответствующей клинической картиной
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА
Клиническая картина ANCA-ассоциированных васкулитов весьма полиморфна. В патологический процесс могут вовлекаться практически все органы и системы организма. Наиболее типично сочетание общеклинических проявлений с кожными, поражениями слизистых и глаз, ЛОР-органов, легких, сердечнососудистой системы, желудочно-кишечного тракта, почек, нервной системы.
Для диагностики широко используются представленные ниже критерии, в основе которых лежат клинические особенности, выявление АНЦА и данные гистологических исследований
54
Для многих новых случаев ANCA-ассоциированных васкулитов, а также для случаев с рецидивами стандартным требованием действующих рекомендаций является подтверждение диагноза на основании морфологических (гистологических) данных (т.е. на основании биопсий – ЛОР-органов, легких, мышц, почек). «Золотым стандартом» диагностики является гистопатологическое выявление васкулита (например, некротизирующего)
Диагностику (и лечение) ANCA-ассоциированных васкулитов желательно проводить в центрах, обладающих соответствующим опытом (либо под наблюдением специалистов из таких центров)
Далее рассмотрим клинические проявления и критерии диагностики каждого из трех ANCAассоциированных васкулитов
Гранулематоз с ангиитом (Вегенера)
Критерии диагностики (диагноз устанавливается при наличии двух из них):
1.Воспаление ЛОР-органов (безболезненные или болезненные язвы слизистой рта или гнойное или кровянистое отделяемое из носа)
2.Изменения на рентгенограмме органов грудной клетки (инфильтраты, узлы, полости)
3.Нарушения в осадке мочи (микрогематурия с наличием эритроцитарных цилиндров или без них)
4.Гранулематозное воспаление (по данным биопсии обнаруживается в артериях или в периваскулярных областях)
Более подробно охарактеризуем некоторые проявления этого васкулита. Общеклинические: слабость, миалгии, артралгии, снижение массы тела, лихорадка
Кожные: язвы, пурпура, инфекции пальцев, гангрена
Вовлечение ЛОР-органов: язвы и гранулематоз рта / носа, отделяемое из носа (гнойное, кровянистое, поражения хряща, синуситы, потеря слуха, стеноз гортани, стридор
Поражения нижних дыхательных путей: кашель, одышка, обструкция, плеврит, возможно экссудативный, инфильтраты, геморрагии
Поражения глаз: эписклерит, склерит, конъюнктивит, кератит, увеит, ретинальныйваскулит, тромбозы артерий / вен сетчатки, экссудаты / кровоизлияния / гранулематоз сетчатки, двоение, слепота
Поражение почек: обычно pauci-immune (так называемый мало-иммунный) полулунный гломерулонефрит. Клинически он нередко представлен как быстропрогрессирующий (гематурия, протеинурия, клеточные цилиндры, артериальная гипертония, снижение функции почек)
Поражения нервной системы: головные боли, менингит, судороги, инсульт, сенсорная / моторная периферическая нейропатия, поражения черепно-мозговых нервов, множественный мононеврит, псевдотуморозные поражения
Поражения сердечно-сосудистой системы: перикардит, возможно экссудативный, кардиомиопатия, поражения клапанов, ишемическая болезнь сердца (вследствие коронарита), хроническая почечная недостаточность
Поражения желудочно-кишечного тракта: острый живот (ишемическое поражение кишечника, перитонит) вследствие мезентериального васкулита
Микроскопический полиангиит
Критерии диагностики:
Клинические проявления:
1.Быстропрогрессирующий гломерулонефрит
2.Легочные геморрагии
3.Другие проявления: пурпура, подкожные геморрагии, желудочно-кишечные геморрагии, множественный мононеврит
Гистологические проявления: некротизирующий васкулит с вовлечением артериол, капилляр и венул в сочетании с периваскулярной инфильтрацией воспалительными клетками
Изменения лабораторных показателей:
1.Выявление MPO-ANCA
2.Повышенный уровень С-реактивного белка
3.Протеинурия, гематурия, повышение уровня креатинина крови
Определенный диагноз устанавливается, если:
Имеются ≥ 2 клинических проявления + гистологические проявления
Имеются ≥ 2 клинических проявления (в т.ч. 1-е и 2-е) + MPO-ANCA
55
Возможный диагноз микроскопического полиангиита устанавливается при:
Наличии всех 3 клинических проявлений
Наличии 1 клинического проявления + MPO-ANCA
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА, Чардж-Стросс)
Критерии диагностики (для установления диагноза требуется ≥4):
бронхиальная астма
эозинофилия периферической крови (> 10%)
моноилиполинейропатия
инфильтраты в легких (нефиксированные)
синуситы (паранозальные)
эозинофильные инфильтраты (гистологически)
Преимущественный возраст развития – 40-60 лет, но нередко – 20-40 лет
Обычно можно выделить 3 фазы развития:
1.продромальная: во 2-3 десятилетии жизни – бронхиальная остма, аллергический ринит, полипоз носа (нередко требовавший повторных операций), нейросенсорная тугоухость, синуситы
2.эозинофильная: периферическая эозинофилия, эозинофильные инфильтраты в легких, сердце, органах желудочно-кишечного тракта
3.васкулитная: некротизирующий васкулит (пурпура), особенно на голенях, периферическая нейропатия, гломерулонефрит, сосудистый и вне-сосудистый гранулематоз. + Общие симптомы? Лихорадка, слабость, снижение массы тела.
ANCA (АНЦА) выявляется у 40-60% (чаще МРО)
Выделяют 2 основных фенотипа:
васкулитный (чаще с наличием АНЦА) – с пурпурой, вовлечением нервной системы, гломерулонефритом
гиперэозинофильный (чаще без выявления АНЦА) – с легочными инфильтратами, кардиомиопатией.
Но нередко имеются перекресты между ними
Вовлечение почек отмечается примерно у 25%, обычно это – pauci-immune (мало-иммунный) гломерулонефрит (проявления варьируют от изолированного мочевого синдрома до быстропрогрессирующего гломерулонефрита – полулунного и некротизирующего)
Поражения нервной системы: сенсорная, моторная или сенсорно-моторная периферическая нейропатия. Парестезии, боли.
Поражения ЖКТ: периферический гастроэнтерит, боли, диарея, кишечные кровотечения (и-за мезентериального васкулита и ишемии кишечника)
Поражения сердца: коронарит, инфаркт миокарда, гранулемы в миокарде, хроническая сердечная недостаточность, эндомиокардит (возможно, с тромбозированием), перикардит
Лимфоаденопатия имеется у 30-40%, чаще вовлечены подчелюстные, подмышечные лимфоузлы, но может быть и диффузная лимфоаденопатия
Ускорение СОЭ, повышение уровня С-реактивного белка
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение ANCA-васкулитов с тяжелым течением (в случае развития нового поражения, которое создает угрозу жизни или угрозу органу):
Этим больным рекомендуют применение комбинации высоких доз ГК либо с циклофосфамидом, либо с ритуксимабом
Применение ГК:
Обычная начальная доза ГК в подобных случаях (в преднизолоновом эквиваленте) – 1 мг/кг/сут, максимальная доза – 80 мг/сут
После достижения эффекта снижение дозы ГК – очень постепенное: например, при исходной дозе 60 мг/сут – через 2 мес доза – 40 мг/сут, через 3 мес – 20 мг/сут, через 5 мес – 10 мг/сут, через 6 мес – 7,5 мг/сут. В ряде случаев – еще более медленное снижение, особенно на этапе перехода от умеренных доз (20-30 мг/сут) к низким
Применение циклофосфамида:
До начала его использования – необходимо выполнить тест на беременность!
Доза – 2 мг/кг/сут, максимальная – 200 мг/сут