Статья: Молекулярно-генетические маркеры пигментной меланомы кожи (обзор литературы)

Распространенность p.E318K у пациентов с меланомой составляет от 1,6 % до 2,8 %, в то время как, распространенность в популяции составляет 0,6 % (Франция, Италия) и 0,8 % (Великобритания и Австралия). Кроме того, этот вариант связан с фенотипическими особенностями - большое количество невусов, светлая кожа и светлый цвет глаз [47].

Гены низкого риска

Имеются также другие гены, содержащие различные полиморфизмы, связанные с риском возникновения меланомы. Каждый из этих вариантов в одиночку не достигает даже двукратного увеличение риска.

Группа генов, участвующих в пигментации, в том числе патогенезе невусов: ASIP кодирует антагонист альфа-MSH; тирозиназа (TYR) отвечает за определение цвета глаз и способности кожи к загару; тирози- назы, связанные с белком 1 (TYRP1), кодируют белок, стабилизирующий TYR; кожноглазной альбинизм II (OCA2) играет определенную роль в формировании цвета глаз и пигментации [48,49], MTAP также участвует в пигментации; PAX3, участвующий в развитии лица и глаз, а также связанный с развитием невусов.

Существуют также гены, участвующие в системе иммунитета, такие как, интерлейкины (IL-10, IL-1Я), фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha), человеческого лейкоцитарного антигена (HLA генов) класса II [50] или интерферонорегуляторного фактора 4 (irf4) [51].

Другая группа генов, связанная с метаболизмом: цитохром Р 450 семьи II (CYP2D6), который играет роль в метаболизме липидов; гены, кодирующие глутатион трансферазы (GSTM1, GSTTlи GSTP1) [52], связанные с ожирением ^ТО) и рецептором витамина D (VDR), участвующий в минеральном обмене; полиАДФ-рибоза полимеразы 1 (PARP1), который кодирует ассоциированные с хроматином ферменты, модифицирующие ядерные белки, также связанные с меланомой [53].

Заключение

Новые современные технологии привели к выявлению новых генов, вовлеченных в патогенез меланомы. Тем не менее, знания о генетической предрасположенности в настоящее время позволяют объяснить менее 30 % семейных случаев меланом кожи [54]. В некоторых из них генетическая предрасположенность может быть объяснена накоплением генов низкого и умеренного риска. Также возможно, что объяснение кроется в факторах окружающей среды или же накоплении спорадических случаев в семье.

На сегодняшний день, генетическое консультирование по меланоме кожи в основном сосредоточено на CDKN2A и CDK4 генах. Использование данных секвенирования в клинической практике остается спорным из-за различия в оценках пенетрантности данных генов (28-91 %) в зависимости от географического района, этнической принадлежности, УФ облучения и совместного исследования генов с низким и умеренным риском (такие как МСШ-варианты) [55].

Генетическое тестирование для меланомы кожи может быть использовано в клинической практике при соблюдении строгих критериев отбора пациентов, тщательном анализе сопутствующих факторов риска (табл.).

Таблица

Диагностический алгоритм наблюдения за пациентами в зависимости от уровня риска

Table Diagnostic algorithm for monitoring patients according to risk level

Литература / References

1. Ушаков ИИ, Борисов АГ, Зеркалов ВН. Дефекты диагностики меланомы кожи на догоспитальном этапе. Военно-медицинский журнал. 2008;(10):64--66. [Ushakov II, Borisov AG, Zerkalov VN. Defects in the diagnosis of skin melanoma at the pre-hospital stage. Military Medical Journal. 2008;(10):64-66. (In Russian)]

2. Каприн АД, Старинский ВВ, Петрова ГВ. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена. - филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России. 2019; (1):50. [Kaprin AD, Starinskiy VV, Petrova GV. Malignant neoplasms in Russia in 2019 (morbidity and mortality). M.: MNIOI im. P.A. Gertsena branch of Federal state budgetary institution NMIRZ of the Ministry of health of Russia. 2019; (1):50. (In Russian)]

3. Batch CM, Gershenwald JE, Soong SJ. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. Journal Clinical Oncology. 2009;(27):6199-6206.

4. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: II. European Journal Cancer. 2005;(41):45-60.

5. Vink AA, Roza L. Biological consequences of cyclobutane pyrimidine dimers. Journal Photochemistry Photobiology B. 2001;(65):101-104.

6. Green AC, Williams GM, Logan V. Reduced melanoma after regular sunscreen use: randomized trial follow-up. Journal Clinical Oncology. 2011;(29):257-263.

7. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. European Journal Cancer. 2005;(41): 28-44.

8. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma III Family history, actinic damage and phenotypic factors. European Journal Cancer. 2005;(41):2040-2059.

9. Levi F, Randimbison L, Te VC. High constant incidence rates of second cutaneous melanomas. International Journal Cancer. 2005;(117):877-879.

10. Ferrone CR, Ben Porat L, Panageas KS. Clinico- pathological features of and risk factors for multiple primary melanomas. Journal American Medical Association. 2005;(294):1647-1654.

11. Winship IM, Dudding TE. Lessons from the skin-cutaneous features of familial cancer. Lancet Oncology. 2008;(9):462-472.

12. Florell SR, Boucher KM, Garibotti G. Population-based analysis of prognostic factors and survival in familial melanoma. Journal Clinical Oncology. 2005;(23):7168- 7177.

13. Long GV, Menzies AM, Nagrial AM. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. Journal Clinical Oncology. 2011;(29):1239- 1246.

14. Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature. 2017;(545):175-180.

15. Carlino MS, Haydu LE, Kakavand H. Correlation of BRAF and NRAS mutation status with outcome, site of distant metastasis and response to chemotherapy in metastatic melanoma. British Journal Cancer. 2014;(111):292-299.

16. Kim SY, Kim SN, Hahn HJ. Metaanalysis of BRAF mutations and clinicopathologic characteristics in primary melanoma. Journal American Academy Dermatolology. 2015;(72):1036-1046.

17. Lambert AW, Pattabiraman DR, Weinberg RA. Emerging biological principles of metastasis. Cell. 2017;(168):670-- 691.

18. Hain AH, Joseph NM, Yu R. Genomic and transcrip- tomic analysis reveals incremental disruption of key signaling pathways during melanoma evolution. Cancer Cell. 2018;(34):45-55.

19. Celia-Terrassa T, Kang Y. Distinctive properties of metastasis-initiating cells. Genes and Devtlopment.2016;(30): 892-908.

20. Jonsson G, Busch C, Knappskog S. Gene expression profiling-based identification of molecular subtypes in stage IV melanomas with different clinical outcome. Clinical Cancer Research. 2010;(16): 3356-3367.

21. Van Allen EM, Wagle N, Sucker A. The genetic landscape of clinical resistance to RAF inhibition in metastatic melanoma. Cancer Discovery. 2014;(4):94-109.

22. Bauer J, Buttner P, Murali R. BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently associated with age, anatomic site of the primary tumor, and the degree of solar elastosis at the primary tumor site. Pigment Cell Melanoma Research. 2011;(24):345-351.

23. van Rooij N, van Buuren MM, Philips D. Tumor ex- ome analysis reveals neoantigen-specific T-cell reactivity in an ipilimumab-responsive melanoma. Journal Clinical Oncology. 2013;(31):439-442.

24. Riaz N, Havel JJ, Makarov V. Tumor and microenvironment evolution during immunotherapy with Nivolumab. Cell. 2017;(171):934-949.

25. Ellerhorst JA, Greene VR, Ekmekcioglu S. Clinical correlates of NRAS and BRAF mutations in primary human melanoma. Clinical Cancer Research. 2011;(17):229-235.

26. Devitt B, Liu W, Salemi R. Clinical outcome and pathological features associated with NRAS mutation in cutaneous melanoma. Pigment Cell Melanoma Research. 2011;(24):666-672.

27. Wellbrock C, Arozarena I. Microphthalmia-associated transcription factor in melanoma development and MAP- kinase pathway targeted therapy. Pigment Cell Melanoma Research. 2015;(28): 390-406.

28. Shain AH, Garrido M, Botton T. Exome sequencing of desmoplastic melanoma identifies recurrent NFKBIE promoter mutations and diverse activating mutations in the MAPK pathway. Nature Genetics. 2015;(47):1194-1199.

29. Mar VJ, Liu W, Devitt B. The role of BRAF mutations in primary melanoma growth rate and survival. British Journal Dermatolology. 2015;(173):76-82.

30. Rambow F, Rogiers A, Marin-Bejar O. Toward minimal residual disease-directed therapy in melanoma. Cell. 2018;(174):843-855.

31. Catalanotti F, Cheng DT, Shoushtari AN. PTEN loss-of-function alterations are associated with intrinsic resistance to BRAF inhibitors in metastatic melanoma. Journal Clinical Oncology: Precis Oncology. 2017;(1):1-15. DOI: 10.1200/po.16.00054

32. Horn S, Figl A, Rachakonda PS. TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma. Science. 2013;(339):959-961.

33. Ribas A, Flaherty KT. BRAF targeted therapy changes the treatment paradigm in melanoma. Nature Reviews Clinical Oncology. 2011;(8):426-433.

34. Le DT, Durham JN, Smith KN. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;(357):409-413.

35. Aoude LG, Wadt KA, Pritchard AL. Genetics of familial melanoma: 20 years after CDKN2A. Pigment Cell Melanoma Research. 2015;(28):148-160.

36. Goldstein AM, Chan M, Harland M. Features associated with germline CDKN2A mutations: a GenoMEL study of melanoma-prone families from three continents. Journal Medical Genetics. 2007;(44):99-106.

37. Potrony M, Puig-Butille J.A, Aguilera P. Increased prevalence of lung, breast, and pancreatic cancers in addition to melanoma risk in families bearing the cyclin-de- pendent kinase inhibitor 2A mutation: implications for genetic counseling. Journal American Academy Dermatology. 2014;(71):888-895.

38. Zuo L, Weger J, Yang Q, Goldstein A.M, Tucker M.A, Walker G.J, Hayward N, Dracopoli N.C. Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nature Genetics. 1996;(12):97-99.

39. Puntervoll HE, Yang XR, Vetti HH. CDK4 mutation carriers phenotypically behave similarly to p16INK4A mutation carriers. Journal Medical Genetics. 2013;(50): 264-270.

40. Aoude LG, Wadt K, Bojesen A, Crьger D, Borg A, Trent JM, Brown KM, Gerdes AM, Jonsson G, Hayward NK. BAP1 mutation in a Danish family predisposes to uveal melanoma and other cancers. PLoS One. 2013;(19):8.

41. Yang XR, Brown K, Landi MT, Ghiorzo P. Duplication of CXC chemokine genes on chromosome 4q13 in a melanoma-prone family. Pigment Cell Melanoma Research. 2012;(25):243-247.

42. O'Sullivan RJ, Karlseder J. Review Telomeres: protecting chromosomes against genome instability. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2010;(11):171-181.

43. Dessinioti C, Antoniou C, Katsambas A. Melano- cortin 1 receptor variants: functional role and pigmentary associations. Journal Photochemistry and Photobiology. 2011;(87):978-987.

44. Williams PF, Olsen CM, Hayward N.K. Melanocortin 1 receptor and risk of cutaneous melanoma: a meta-analysis and estimates of population burden. Internatianal Journal Cancer. 2011;(129):1730-1740.

45. Cordoba-Lanщs E, Hernandez-Jimйnez JG, Medi- na-Coello C. MC1R gene variants and sporadic malignant melanoma susceptibility in the Canary Islands population. Archives Dermatology Research. 2014;(306):51-58.

46. Yokoyama S, Woods SL, Boyle GM. A novel recurrent mutation in MITF predisposes to familial and sporadic melanoma. Nature. 2011;(480):99-103.

47. Ghiorzo P, Pastorino L, Queirolo P. Prevalence of the E318K MITF germline mutation in Italian melanoma patients: associations with histological subtypes and family cancer history. Pigment Cell Melanoma Research. 2013;(26): 259-262.

48. Sturm RA, Fox C, McClenahan P. Phenotypic characterization of nevus and tumor patterns in MITF E318K mutation carrier melanoma patients. Journal Investigative Dermatology. 2014;(134):141-149.

49. Berwick M, MacArthur J, Orlow I. MITF E318K's effect on melanoma risk independent of, but modified by, other risk factors. Pigment Cell Melanoma Research. 2014; (27):485-488.

50. Ogbah Z, Badenas C, Harland M. Evaluation of PAX3 genetic variants and nevus number. Pigment Cell Melanoma Research. 2013;(26):666-676.

51. Pena-Chilet M, Blanquer-Maceiras M, Ibarrola-Vil- lava M. Genetic variants in PARP1 (rs3219090) and IRF4 (rs12203592) genes associated with melanoma susceptibility in a Spanish population. BMC Cancer. 2013;(13):160.

52. Iles MM, Law MH, Stacey SN. A variant in FTO shows association with melanoma risk not due to BMI. Nature Genetics. 2013;(45):428-432.

53. Badenas C, Aguilera P, Puig-Butille J.A. Genetic counseling in melanoma. Dermatology Therapy. 2012;(25): 397-402.

54. Udayakumar D, Tsao H. Melanoma genetics: an update on risk-associated genes. Hematology Oncology Clinical North American. 2009;(23):415-429.

55. Aspinwall LG, Taber JM, Kohlmann W. Unaffected family members report improvements in daily routine sun protection 2 years following melanoma genetic testing. Genetics Medical. 2014;(16.):846-853.

56. Read J, Wadt KA, Hayward N.K. Melanoma genetics. Journal Medical Genetics. 2016;(53):1-14.

57. Consortium GT. Human genomics. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) pilot analysis: multitissue gene regulation in humans. Science. 2015;(348):648-660.

58. Sneyd MJ, Cameron C, Cox B. Individual risk of cutaneous melanoma in New Zealand: developing a clinical prediction aid. BMC Cancer. 2014;(14):359.