Статья: Молекулярно-генетические маркеры пигментной меланомы кожи (обзор литературы)

Молекулярно-генетические маркеры пигментной меланомы кожи (обзор литературы)

Е.Н. Еремина 1,2,

А.Р. Караханян 1,

Д.А. Вахрунин 1,

К.С. Титов 3,4,

Р.А. Зуков 1,2

Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого, Красноярск 660022, Российская Федерация 2

Красноярский краевой клинический онкологический диспансер имени А.И. Крыжановского, Красноярск 660133, Российская Федерация

'Московский Клинический Научный Центр имени А.С. Логинова ДЗМ, Москва 111123, Российская Федерация

4Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва 117997, Российская Федерация

Резюме

В данном обзоре предоставлены данные относительно генетических маркеров меланомы за последние несколько лет. На сегодняшний день, ген ингибитор циклинзависимой киназы p16 (CDKN2A), который был идентифицирован как первый ген предрасположенности развития меланомы кожи более 20 лет назад до сих пор является основным геном высокого риска. Через несколько лет была презентована циклин-зависимая киназа 4 (CDK4), отвечающая за клеточную пролиферацию. Современные достижения молекулярной генетики позволили выявить новые гены, вовлеченные в патогенез меланомы: ген рака молочной железы 1 ^СА 1) ассоциированный белок 1 (ВАР 1), гены СХ^1, каталитическая субъединица теломеразы (TERT), защита теломер 1 (РОТ 1), ACD и ТЕКБ 21Р. Кроме того гены: рецептор меланокортина 1 (МСШ) и фактор транскрипции, мутация которого сопровождается микрофтальмом (МПТ), обладающие умеренным риском. Также в обзоре рассмотрен ряд других низкопенентрантных генов, имеющих прогностическую ценность. генетический маркер меланома

Ключевые слова: меланома кожи, генетические маркеры, CDKN2A, CDK4, М 1Тр TERT, МСШ.

Molecular genetic markers of pigmented skin melanoma (literature review)

E. N. Eremina1,2, A. R. Karakhanian1, D. A. Vakhrunin1, K. S. Titov3, R. A. Zukov1,2 'Prof. V. F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk 660022, Russian Federation 2Regional Clinical Oncology Center named after A. I. Kryzhanovsky, Krasnoyarsk 660133, Russian Federation 3Moscow Clinical Research Center named after A. S. Loginov, Moscow 111123, Russian Federation 4Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow 117997, Russian Federation

This review provides data on genetic melanoma markers over the past few years. p16 cyclin-dependent kinase inhibitor gene (CDKN2A), which was identified as the first gene for the development of skin melanoma more than 20 years ago, is still the gene of the main high-risk. There was cyclin-dependent kinase 4 (CDK4), responsible for cell proliferation presented. Recent advance in molecular genetics has revealed new genes involved in melanoma pathogenesis: breast cancer gene 1 (BRCA1) associated protein 1 (BAP1), CXCL1 genes, telomerase catalytic subunit (TERT), telomere 1 protection (POT1), ACD and TERF2IP. Along with such genes as melanocortin 1 receptor (MC1R) and transcription factor, mutation of which is accompanied by microphthalmos (MITF), are of moderate risk. The review also covers a number of other low-penetrant genes of prognostic value.

Key words: skin melanoma, genetic markers, CDKN2A, CDK4, MITF, TERT, MC1R.

Меланома кожи (МК) "др. греч. "реХаС" - черный" наиболее агрессивная опухоль человека нередко рецидивирующая и метастазирующая как лимфогенным так и гематогенным путем практически во все органы [1]. Метастатическая меланома обладает чрезвычайно неблагоприятным клиническим прогнозом, на ее процент приходится 80 % всех смертей от злокачественных образований кожи.

Всемирная заболеваемость и смертность от этой болезни увеличилась за последние десятилетия [1,2]. В 2018 году, по данным системы The Global Cancer Observatory (GCO), в мире зарегистрировано 287723 новых эпизодов МК (коэффициент заболеваемости составил 3,8; смертности 3,1) [2]. Ведущую локализацию в составе общей онкологической заболеваемости Российской Федерации заняли злокачественные новообразования (ЗНО) кожи - 12,6 % (с МК 14,4 %). Третье место в составе ЗНО мужского населения России располагаются опухоли кожи - 10,2 % (с МК 11,7 %). Рак молочной железы остается главной онкологической патологией у женского населения, далее идут кожные новообразования - 14,6 % (с МК 16,7 %). Средний показатель МК в России (мужчины 6,52 на 100000 человек; женщины 8,83 на 100000 человек).В структуре заболеваемости людей пожилого возраста (60 лет и старше) превалируют опухоли кожи с МК

16,4 %. В 2018 г. установлено 11392 новых случаев МК. Смертность от МК, несмотря на внедрение в клиническую практику новейших химиотерапевтических и таргетных препаратов, остается крайне высокой. В 2018 г. смертность от МК составила (мужчины 2,53 на 100000 человек; женщины 2,52 на 100000 населения) [2].

Факторы риска развития МК включают в себя семейный анамнез, пол, возраст, фотопигментацию кожи, восприимчивость к солнечным ожогам, склонность к загару, численность невусов, наличие веснушек и психологическое здоровье [3]. Кроме того, социально-экономические особенности, в частности занятость населения, доступность здравоохранения и профилактических мер, широта или уровень озонового слоя, продемонстрировали значительное влияние на заболеваемость [4,5]. Тем не менее, воздействие ультрафиолетового излучения (УФО) остается наиболее важным причинным моментом развития МК [6]. Примечательно, что интенсивность дозы УФО в общем его количестве имеет первостепенное значение

[7] . Таким образом, большие прерывистые дозы УФО связаны с более высоким риском развития МК по сравнению с тем же количеством хронического УФО излучения, полученного в меньших дозах [8]. Тем не менее, эти значения ограничены в своей надежности различать случаи меланомы низкого и высокого риска возникновения [9].

Следовательно, существует необходимость в определении новых прогностических биомаркеров для улучшения прогнозирования заболевания и разработки новых мишеней для таргетной терапии. Хотя воздействие УФО является основным фактором риска развития меланомы, генетические факторы также способствуют развитию и прогрессированию заболевания. Злокачественное превращение меланоцитов в меланому и дальнейшее прогрессирование первичной опухоли до инвазивного и далее метастатического заболевания, возникает в результате комбинации генетических изменений [10].

Ряд последних исследований широкого спектра геномов выявили несколько регионов, связанных с возникновением и развитием наследственной формы рака [11]. Риск меланомы связан с редкой зародышевой линией или соматическими мутациями в различных опухолевых генах-супрессорах, таких как СОКИ 2Л [12], эксцизионная система репарации нуклеотидов [11] и многие другие варианты, которые включают рецептор меланокортина-1 (МС 1К) [12] или рецептор витамина D (УОК) [11]. Существует постоянно растущий список наследственных генов. Несмотря на значительное улучшение качества лечения в течение последних лет, метастатическая меланома продолжает оставаться серьезной клинической проблемой. Следовательно, существует необходимость в дополнительных исследованиях этиологии и патогенеза заболевания, ведущих к идентификации и валидации лекарственных мишеней и биомаркеров.

Персонализированная медицина - это медицинская система, которая разделяет пациентов с одинаковым диагнозом на разные группы - с помощью диагностики, лечения или других медицинских процедур, специально разработанных для отдельного пациента, на основании их прогнозируемого ответа или риска заболевания [12]. Концепция основана на адекватном знании молекулярных и клеточных механизмов заболевания, а также доступности соответствующих исследований и методов лечения. Реализация такой модели лечения меланомы требует обновления системы ее классификации.

Целью настоящей статьи является обобщение современных знаний о классификации меланомы, этиологических генетических маркерах и маркерах прогнозирования.

Меланома - классическая система

Исторически классификация меланомы была основана на типе ткани из которой возникает первичная опухоль. Основными подтипами являются: кожная меланома (МК); акральная меланома (AM), необычная форма, которая происходит из эпидермиса кожи ладоней, подошв и ногтевого ложа; меланома слизистой оболочки (МС), редчайший подтип, который возникает из меланоцитов в слизистой оболочке; и увеальная меланома (УМ), которая развивается из меланоцитов в увеальном тракте глаза.

Эти подтипы имеют общепризнанные эпидемиологические, клинические и гистопатологические характеристики, недавние исследования описали молекулярные изменения, которые лежат в основе данных подтипов.

Основываясь исключительно на возникновении причины мутации при меланоме были классифицированы четыре геномных подтипа: BRAF-мутант, NRAS-мутант, NFl-потеря и трижды негативный дикий тип [13, 14]. Эти подтипы не имеют отличительных гистопатологических особенностей или генов происхождения. Изменения драйверов BRAF, NRAS и NF1 активируют путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и обычно происходят на более ранних стадиях развития опухоли [15]. Предполагается, что при кожной меланоме последующие мутации происходят в промоторе TERT и в регуляторах клеточного цикла, такого как CDKN2A, который предшествует мутации хроматина, таких как комплекс SWI / SNF и TP53, последний связан с прогрессией на поздних стадиях первичной опухоли [16]. Могут ли некоторые опухолевые клетки по своей природе метастазировать или необходимы дальнейшие геномные изменения, чтобы получить эту способность, на данный момент этот вопрос остается под активным изучением [17,18].

Далее мы опишем подтипы меланомы исходя из их геномных профилей и предоставим наше текущие понимание прогностического и прогнозирующего потенциала молекулярных маркеров.

Кожная меланома (МК) делится на различные клинические подтипы. Наиболее встречающимися из них являются поверхностно-распространяющаяся меланома (ПРМ), узловая меланома, злокачественная lentigno меланома (ЗЛМ) и акральная меланома (АМ). Менее распространенными формами являются "шпиц-меланома" и десмопластическая. Эта классификация определяет только клиническое течение заболевания и внешний вид опухоли без предоставления какой-либо информации относительно прогноза. Такая информация отображена в системе TNM, которая в настоящее время используется во всем мире и одобрена AJCC (Американским Объединенным Комитетом по борьбе с раком). Она принимает во внимание размер первичной опухоли (T), распространение в локальные регионарные лимфатические узлы (N) и появление отдаленных метастазов (M) [19]. Оценка первичной опухоли основана на толщине опухоли по Breslow, а также на наличие изъязвления. Так называемая тонкая меланома (0,1-1 мм по шкале Breslow) имеет более низкий риск метастазирования и, следовательно, лучший прогноз по сравнению с более толстой меланомой (> 1 мм).

Лентиго меланома (ЛМ) является наиболее распространенным типом меланомы in situ, составляя около 83 % всей меланомы in situ, и встречающаяся в три раза чаще, чем поверхностно-распространяющаяся форма. Она затрагивает в основном хронически подверженные воздействию солнца кожные области, такие как, голова и шея людей кавказкой популяции, среднего и пожилого возраста. Заболеваемость ЛМ оценивается в 13,7 на 100 000 населения в мире, и ожидается, что она будет расти в большинстве стран с высоким уровнем жизни [20]. Недавнее исследование ESMO (Европейское общество медицинской онкологии) выявило увеличение заболеваемости на 12,4 % в период с 2007 по 2015 год [20,21]. При отсутствии лечения ЛM может прогрессировать до инвазивной формы ЗЛМ, что составляет около 4-15 % всех инвазивных меланом. Точная скорость изменения и время превращения лентиго меланомы в ЗЛМ неизвестны. Эпидемиологический анализ, проведенный для пациентов с диагнозом ЛM в возрасте старше 45 лет, оценивает риск развития ЗЛМ в течение жизни в 5 % [22]. В то время как абсолютный риск развития ЗЛМ после гистологически подтвержденного диагноза ЛМ был ниже, составил 2,0-2,6 % . При этом другие исследования сообщают о большей глубине инвазии, обнаруживают наличие инвазивных очагов в 16-50 % всех протестированных ЛМ. Инвазивная форма (ЗЛМ) имеет такой же прогноз и потенциал метастазирования, как и другие формы меланомы [23].

Акральная лентиго меланома (АЛМ) - термин, используемый для описания меланом, возникающих на ладонях, подошвах и ногтевом ложе. АЛМ составляет 2-3 % от всех кожных меланом и является наиболее распространенным подтипом у пациентов с 3 и 4 фототипом кожи. Механическое повреждение и травмы в анамнезе описаны как факторы риска развития АЛМ, и связь с ранее существовавшим невусом довольно редка [24]. Коэффициент выживаемости АЛМ составляет 10-20 %, что значительно ниже, чем при кожной меланоме, и этот плохой прогноз в основном связан с социально-экономическими факторами, которые способствуют более поздней диагностике, а не за счет естественного течения болезни.

Меланома слизистой оболочки (МСО) - самый редкий подтип, около 1,3 % всех меланом. Он возникает из меланоцитов, присутствующих в слизистых оболочках дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполового тракта и глаза (склера и конъюнктива), причем только последние связаны с УФО воздействием [25]. Голова и шея являются наиболее распространенной областью на которую приходится более половины всех МСО, включая нос и придаточные пазухи носа, полость рта, глотку и гортань. В большинстве исследований сообщается о равном распределении МСО между мужчинами и женщинами, за исключением меланомы половых органов, у женщин этот показатель выше. Заболеваемость МСО варьируется между расами, составляя большую долю (8 %) у японских пациентов по сравнению с кавказской популяцией (1 %). Скрытое местоположение и богатая васкуляризация слизистой оболочки являются факторами, которые способствуют ухудшению прогноза по сравнению с КМ, с общей 5-летней выживаемостью всего 25 % [25].

Увеальная меланома (УМ), наиболее распространенная форма глазной меланомы, представляет собой опухоль, возникающую из меланоцитов в глазу. УМ, как заболевание, очень отличается от кожной или конъюнктивальной меланомы, имеет совершенно другую этиологию, эпидемиологию, биологию, генетику и клиническое течение. Ежегодная заболеваемость УМ составляет 2-8 случаев на миллион жителей, но, в отличие от КМ, в последние десятилетия нет тенденции к увеличению заболеваемости УМ.

Молекулярная классификация меланомы

За последние десятилетия были разработаны новые методы лечения меланомы, которые оказали впечатляющее влияние на общую и безрецидивную выживаемость. Персонализированная медицина позволяет проводить раннее вмешательство, а также дает возможность выбрать более эффективные методы лечения, адаптированные к конкретному пациенту. Поскольку классические системы классификации ограничены с точки зрения прогноза и прогнозирования ответа на лечение, необходима новая система классификации меланомы.