Все 52 больных принимали оригинальный рабепразол в дозах, соответствовавших рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации и компании-производителя, в течение 8 недель; получали советы по изменению образа жизни. К 3-7-му дням терапии значительно снизилась частота проявлений ГЭРБ, которые полностью исчезли к 14-му дню. Диспепсические нарушения к 14-му дню выявлены у 15,2% больных, к окончанию лечения они сохранялись у 7,7% пациентов. При ЭГДС эрозии слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки не зарегистрированы ни в одном случае. Суточное мониторирование уровня рН в пищеводе и желудке было проведено больным в 1-й, 14 и 56-й дни наблюдения. Время с рН<4 ЕД в пищеводе на 1-й день составило 326,8±15,1 минуты, достоверно снижаясь на 14-й (75,3±3,61, р<0,05) и на 56-й день (58,2±2,81 минуты; р<0,05); причем средний процент времени с рН>4 ЕД в желудке достоверно повысился с 68,5±3,5 до 87,1±4,21 (р<0,05) и 91,4±4,31 (р<0,05) соответственно.
Боли за грудиной исчезли одновременно с прекращением клинических проявлений ГЭРБ. Частота болей в области сердца снизилась до 28,8% (p<0,05), головных болей - до 30,8% (p<0,05), головокружения - до 26,9% (p<0,05), одышки - до 13,4% (p<0,05), повышенной потливости - до 26,9% (p<0,05). Полностью исчезли приступы сердцебиения, ощущение перебоев в деятельности сердца, вегетативные кризы, демпинг-подобные состояния. Частота ослабления I тона уменьшилась до 19,2% (p<0,05).
По данным ЭКГ покоя, частота диффузных изменений миокарда снизилась до 32,7% (p<0,05), нагрузки на левый желудочек - до 7,7% (p<0,05), синусовой аритмии - до 11,5% (р>0,05). Проведение суточного мониторирования ЭКГ (табл. 1) выявило нормализацию частоты эпизодов брадикардии, число эпизодов тахикардии статистически значимо (р<0,05) снизилось. На фоне исчезновения «ночных кислотных прорывов» не регистрировались преходящие нарушения проводимости и эпизоды пароксизмальной тахикардии, политопной экстрасистолии. Частота суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии значительно и достоверно (р<0,05) уменьшилась в 6,7 и 12,8 раза соответственно.
Рис. 2. Сроки купирования болей в грудной клетке у больных ГЭРБ на фоне терапии
По данным эхокардиографии, после проведенного лечения (табл. 2) средние величины ЛП, КДО и КСО, ФВ приблизились к значениям, практически не отличавшимся от контрольных.
Обсуждение результатов первой фазы исследования. Кардиальный синдром ГЭРБ выявлен у 78,8% больных без фоновой кардиальной патологии. Основными его проявлениями являлись боли за грудиной, кардиалгия, наличие психовегетативной дисфункции, нарушения функции автоматизма, проводимости, возбудимости; тенденция к дилатации левых отделов сердца; снижение глобальной систолической функции левого желудочка, диффузные изменения ЭКГ, развитие миокардиодистрофии. Основными факторами развития прогностически тяжелых и фатальных аритмий можно считать нарушения ритма и проводимости у пациентов с «ночными кислотными прорывами». Механизмом данных проявлений, вероятно, служат нарушения межорганных отношений, висцеро-висцеральных рефлексов, психовегетативный синдром с нарушениями регуляторных влияний на состояние сердечно-сосудистой системы, развитие миокардиодистрофии. Данные первой фазы исследования позволяют сделать вывод, согласно которому оригинальный рабепразол является средством выбора для лечения не только ГЭРБ как таковой, но и такого проявления заболевания, как кардиальный синдром ГЭРБ.
Вторая фаза исследования представляла собой двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование. В нем участвовали 80 пациентов (58 мужчин и 22 женщины) со средним возрастом 49,4±2,91 года с некоронарогенными болями в грудной клетке (НКБГ), которые в течение последних трех месяцев имели не менее трех эпизодов болей в грудной клетке в неделю. Данная когорта пациентов была отобрана из больных, проходивших обследование в кардиологическом отделении стационара с подозрением на впервые возникшую или прогрессирующую стенокардию. На основании пробы с дозированной физической нагрузкой, суточного мониторирования ЭКГ, по показаниям - коронаро-графии и радиоизотопного исследования перфузии миокарда с технецием 99m тетрофосмином диагноз ишемической болезни сердца (ИБС) был исключен. Все отобранные пациенты были подвергнуты предварительной диагностической оценке с анализом анамнеза, жалоб, применением ЭГДС и 24-часовой рН-метрии пищевода, позволившей выявить у них ГЭРБ. У 49 (61,3%) пациентов, вошедших в первую группу выявлены клинические проявления ГЭРБ, патологического ГЭР и/ или РЭ, у 30 (61,2%) больных диагностирована НЭРБ, у 19 (38,8%) - ГЭРБ. Вторую группу составил 31 (38,8%) пациент с типичными клиническими проявлениями ГЭРБ. У этих пациентов ЭГДС и рН-метрия не выявили отклонений и они квалифицировались как больные НЭРБ. Рандомизацию проводили методом запечатанных пронумерованных конвертов после предварительной стратификации пациентов по полу. Этап I исследования (пять недель) представлял собой диагностический тест с ингибитором протонной помпы (ИПП) в виде двойного слепого перекрестного исследования. Первоначально больные были рандомизированы в две группы, получавшие оригинальный рабепразол 20 мг утром или омепразол 40 мг утром в течение 7 дней. После 7-дневного периода отмывки пациентам перекрестно меняли лечение. Этот период также продолжался 7 дней. Тест с любым из назначавшихся препаратов признавали диагностически значимым, если индекс болей в грудной клетке снижался не менее чем на 50% от исходного уровня.
гастроэзофагеальный рефлюксный аритмия
Рис. 3. Сроки купирования изжоги у больных ГЭРБ на фоне терапии
На фоне приема оригинального рабепразола имела место более быстрая динамика снижения интенсивности НКБГ у 81,6% пациентов уже к 3-му дню. В то же время в группе омепразола наилучшие результаты (73,5%) были достигнуты только к 6-му дню (рис. 2). При этом с 1-го по 5-й день проведения теста различие между группами лечения было статистически значимо (р<0,05) и только к 6-му дню исследования картина несколько выравнялась (р>0,05). На фоне эффективного лечения рабепразолом полное купирование НКБГ наблюдалось у 52,5% пациентов, тогда как на фоне приема омепразола - только у 38,9% (р<0,05). Во второй группе различия в динамике НКБГ на фоне применения рабепразола и омепразола были статистически не значимы (р>0,05).
Для этапа II (курсовое лечение в течение 12 недель) были отобраны 49 пациентов с наличием проявлений ГЭРБ по данным рН метрии и/ или ЭГДС. Участники исследования продолжали прием тех же препаратов, которые принимали после «перекреста» на этапе диагностического теста с ИПП. Таким образом, для курсового лечения 27 больным был назначен рабепразол, 22 - омепразол. К моменту завершения терапии полное или существенное купирование НКБГ было достигнуто 92% больных, принимавших оригинальный рабепразол, и 76% использовавших омепразол (р<0,05).
Обсуждение результатов второго этапа исследования. Полученные данные свидетельствуют о том, что при ведении больных, страдающих НКБГ, входящими в структуру кардиального синдрома ГЭРБ, в схемы терапии необходимо включать ИПП. При этом предпочтение следует отдавать рабепразолу как более эффективному по сравнению с омепразолом антисекреторному препарату.
Целью следующего исследования стало изучение клинической эффективности оригинального рабепразола в лечении ГЭРБ, протекающей с наличием некардиальных болей в грудной клетке. В исследование включены 37 больных, в т.ч. 16 мужчин и 21 женщина, средний возраст - 47,2±3,8 года, у которых в ходе комплексного обследования выявлена ГЭРБ с наличием вне-пищеводных проявлений (non-cardiac chest pain). Критерии включения в исследование: наличие у больного верифицированной ГЭРБ; отсутствие типичных для ИБС изменений ЭКГ покоя и по данным суточного мониторирования ЭКГ, отсутствие снижения коронарного резерва по данным пробы с дозированной физической нагрузкой. Как видно из рис. 2, в группе больных, принимавших оригинальный рабепразол, отмечено достоверное снижение частоты болей в грудной клетке уже в первые сутки (на 20%), при практически полном купировании данного симптома к окончанию лечения. В то время как в группе омепразола 20%-ное снижение частоты симптома отмечено только к 6-7-му дню, а к окончанию лечения боли в грудной клетке сохранялись почти у 40% пациентов. Необходимо отметить отчетливую корреляцию данного эффекта с динамикой частоты изжоги (рис. 3), что подтверждает связь некардиальных болей в грудной клетке с наличием ГЭРБ.
Бронхолегочная маска
В следующем подразделе мы также представим обзор результатов исследований, посвященных различным аспектам данной проблемы, проведенных с участием сотрудников кафедры, опубликованных в разные годы [19, 26-28, 31, 32, 34, 36-51].
Целью исследования стало выявление частоты внепищеводных проявлений ГЭРБ в терапевтической практике и оценка особенности клинического течения БА при ее сочетании с ГЭРБ.
Под наблюдением находились 162 обследованных больных БА, мужчин было 59 (36,4%), женщин - 103 (63,6%), возраст пациентов находился в диапазоне от 32 до 80 лет (в среднем 68,1±10,2 года). Диагноз БА устанавливался по критериям GINA на основании характерных жалоб, анамнеза, наличия обратимой бронхиальной обструкции по данным ФВД (увеличение объема форсированного выдоха в первую секунду на 15% и более после приема бронходилататора - 200 мкг сальбутамола). Среди больных БА была выделена группа пациентов, имевших симптомы ГЭР (изжогу, отрыжку кислым) и/или документальное подтверждение наличия ГЭРБ в анамнезе. В эту группу (БА+ГЭРБ - I группа) вошли 86 (53,1%) пациентов со средним возрастом 69,4±8,9 года. Средняя продолжительность заболевания была 17,4±10,8 года. В группу сравнения (II группа) были включены оставшиеся 76 (46,9%) (БА без ГЭРБ). Их средний возраст был равен 65,6±11,8 года, средняя продолжительность заболевания - 14,8±9,3.
Среди больных I группы преобладали пациенты со среднетяжелым течением бронхиальной астмы (БА) - 62 (72,1%), меньшее число страдали легкой и тяжелой формами - соответственно 9 (10,5%) и 15 (17,4%) больных. Среди включенных во II группу также превалировали пациенты со среднетяжелым течением БА - 49 (64,5%) человек, легкая и тяжелая формы наблюдались у 13 (17,1%) и 14 (18,4%) человек.
Средние объемы форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) у пациентов обеих групп были близкими - 68,5±16,9 и 70,7±18,8% от должных величин. Однако были выявлены достоверные различия в значениях максимальной объемной скорости выдоха на уровне 25% форсированной жизненной емкости легких (МОС25) - 43,0±17,7% против 56,6±24,6% соответственно, что свидетельствует о более выраженной дистальной обструкции у лиц с сочетанием БА и ГЭРБ (р=0,024). Кроме того, отмечены статистически значимые различия средних показателей жизненной емкости легких (ЖЕЛ) - 79,5±17,1 против 87,1±17,8% соответственно (р=0,006).
Наличие ночных симптомов БА (приступы затрудненного дыхания) преобладало в I группе у 41 (47,7%) против 23 (30,7%) во II (чІ=4,42, р=0,036). Была получена статистически достоверная положительная корреляционная связь между выраженностью изжоги и тяжестью течения БА (r=+0,565; p<0,05), что свидетельствует о том, что ГЭР является вероятным триггером симптомов БА.
Обсуждение результатов исследования. ГЭРБ выявлена у 53,1% обследованных пациентов, страдавших БА. При этом имелась положительная корреляционная связь между тяжестью течения БА и выраженностью клинических признаков ГЭРБ. У пациентов с сочетанием БА и ГЭРБ достоверно чаще наблюдались ночные симптомы астмы, более выраженные дистальная обструкция и снижение ЖЕЛ, чем у больных БА без признаков ГЭРБ.
Рис. 4. Динамика гастроэзофагеальных симптомов (КИЭ I) у больных НЭРБ, ассоциированной с БА на фоне лечения
Рис. 5. Динамика легочных симптомов (КИЭ II) у больных НЭРБ, ассоциированной с БА на фоне лечения
Цель следующего этапа исследования - уточнение функциональных нарушений гастроэзофагеальной зоны у больных БА, разработка дифференцированных, комплексных схем их коррекции с помощью современных антисекреторных препаратов.
Были обследованы 97 больных НЭРБ, сочетающейся с БА, - 58 (59,8%) мужчин и 39 (40,2%) женщин в возрасте от 29 лет до 61 года (средний возраст - 45 лет). Верификация НЭРБ проведена на основе типичной клинической картины с учетом данных, полученных с помощью суточного рН-мониторирования ЭГДС. Основным критерием диагноза БА являлась обратимая бронхиальная обструкция, подтвержденная увеличением ОФВ1 на 15% и более после введения симпатомиметика (сальбутамо-ла) и суточными колебаниями пиковой скорости выдоха (ПСВ) свыше 20%.
Для подтверждения экзогенного происхождения БА проводили кожные пробы с общепринятыми аллергенами.
Больные были рандомизированы в три группы. Пациенты первой группы (32 человека) получали омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Больные второй группы (32 человека) принимали эзомепразол 20 мг 1 раз в сутки. Третьей группе (33 человека) назначали рабепразол 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель в стационаре и 4 недели амбулаторно. Всем назначалась базисная терапия БА, включавшая бронхолитики, ингаляционные и пероральные кортикостероиды и симпатомиметики. Затем путем суммирования ежедневных результатов рассчитывали клинические индексы эффективности (КИЭ): I - гастроэзофагеальные симптомы и КИЭ II - легочные симптомы.
Анализ результатов применения ИПП больными НЭРБ на фоне БА обнаружил достоверное уменьшение выраженности клинических симптомов ГЭРБ (рис. 4) и улучшение показателей функции внешнего дыхания (рис. 5). ИПП не только достоверно купировали симптомы НЭРБ, но и приводили к отчетливому улучшению течения БА.
При изучении динамики выраженности изжоги как наиболее типичного клинического маркера НЭРБ выявлено, что прием 10 мг рабепразола уже на 1-е сутки лечения приводил к исчезновению указанного симптома более чем в 28% случаев, к концу 4-й и 8-й недель лечения полное исчезновение изжоги наблюдалось в 83,5 и 98,2% соответственно. Ежедневный прием 20 мг омепразола и 20 мг эзомепразола сопровождался значимым исчезновением изжоги лишь начиная с 5-х суток приема. Купирование изжоги на фоне применения рабепразола было особенно отчетливым в первые 3 дня его приема, когда на 5-й день лечения данные между группами пациентов, принимавших омепразол, эзомепразол к рабепразол, столь существенно не различались. Причем среди пациентов с выраженной и резко выраженной дневной и ночной изжогой ее купирование происходило быстрее в группе лиц, принимавших рабепразол, особенно в первые 4 дня лечения. У пациентов, получавших омепразол и эзомепразол, уменьшение выраженности изжоги протекало медленнее, различия между группами выравнивались только к концу 1-й недели терапии.