этой целью аспирин, ибуфен, напроксин, индометацин и т. п., - так называемые нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs). Все эти лекарства обладают серьезным недостатком: при длительном применении они иногда вызывают язвы, кровотечения и даже перфорации в желудочно-кишечном тракте. Долгое время полагали, что избавиться от этого нежелательного побочного эффекта нельзя, ибо он связан с самим механизмом их действия: эти вещества подавляют фермент циклооксигеназу (cyclooxygenase – СОХ), который, с одной стороны, участвует в процессах воспаления, но с другой – защищает слизистую желудка и кишечника. В дальнейшем оказалось, что есть две разновидности СОХ: СОХ-1 имеет отношение к защите слизистых, а СОХ-2 влияет на воспаление. Традиционные нестероидные противовоспалительные средства подавляют как СОХ-1, так и СОХ-2. В результате специальных работ было синтезировано несколько веществ, которые преимущественно подавляли только СОХ-2. Появилась возможность воздействовать на воспаление, не причиняя вреда органам пищеварения. Гигантские фармацевтические корпорации (Пфайзер, Мерк) энергично взялись за дело. Они получили разрешение федерального агентства США по контролю за лекарствами – FDA, наладили массовое производство двух лекарств CELECOXIB (CELCOX) и ROFECOXIB (VIOXX), организовали интенсивную рекламную кампанию не только в медицинских журналах для врачей, но и в газетах, чтобы сами больные стали требовать новое чудо-лекарство, субсидировали дополнительные клинические исследования с целью доказать преимущество этих новых, революционных средств. Затраты оправдались. Несмотря на дороговизну (месячный курс лечения селекоксибом стоит в восемь раз больше, чем месячный курс напроксина), селекоксиб в 1999 г. стал одним из «лекарств-бестселлеров» в США
(JAMA, 1999, vol. 282, p. 1961).
Волны энтузиазма докатились и до Израиля. Консультанты-ортопеды стали часто рекомендовать VIOXX моим больным, хотя многие из них были бедными пенсионерами. Это модное увлечение смущало меня. Во-первых, противовоспалительное и противоболевое действие этих новых средств было ничуть не сильнее, чем прежних. Кроме того, они тоже не излечивали, а только облегчали течение тех болезней, для которых они были предназначены. Наконец, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта встречались и при прежнем лечении не так уж часто (около 3% - N Engl J Med. 2000; 343:1520-1528), чтобы оправдать сплошной переход на очень дорогое новое лекарство. Вместо этого можно просто добавить к ибуфену или наксину в целях профилактики недорогое и уже хорошо испытанное противоязвенное средство типа фамотидина. Поэтому сам я ни разу не назначилVIOXX по собственной инициативе.
Ивдруг30сентября2004года FDAраспорядилосьнемедленноизъятьизпродажи VIOXX! Оказалось, что это лекарство заметно увеличивает частоту инфаркта миокарда. Как же мог случиться такой конфуз в наш просвещенный век доказательной медицины?
Анализ показывает, что причин несколько. Контрольное бюро FDA - это очень серьезная организация, и большинству его решений можно доверять. Но в последние годы специальный закон разрешил FDA взимать с фармацевтических компаний плату за свои проверочные исследования. Это, конечно, улучшило финансовое благополучие организации, но появился стимул делать таких исследований побольше. В результате срок рассмотрения каждой заявки уменьшился вдвое, но качество заключений, по-видимому, пострадало: теперь приходилось аннулировать ранее выданные разрешения в три раза чаще…
Несовершенной оказывается и система регистрации нежелательных побочных реакций. Столкнувшись с осложнением, практический врач не всегда увязывает его с определенным лекарством. В результате часть осложнений остается необъясненной и не доходит до других медиков. Впрочем, даже если причинная связь ясна, врач не всегда готов сообщить этот факт. Фирма, выпускающая лекарство, должна по идее тщательно следить за его дальнейшей судь-
261
бой и собирать все тревожные случаи. На деле фирмы часто скрывают неудобные факты, если они кажутся несущественными: ведь в проект вложены сотни миллионов долларов. Наконец, многие крупные клинические испытания осуществляются благодаря финансовой поддержке этих самих фармацевтических компаний. Естественно, что врачи, участвующие в таких испытаниях, склонны относиться к новому лекарству благожелательно. Например, в одном из таких исследований сравнивали лечебное действие напросина с VIOXX; авторы подтвердили значительно меньшую токсичность нового лекарства для желудочно-кишечного тракта. Что же касается неожиданного факта, что в испытуемой группе инфаркт миокарда возникал чаще (0,4% против 0,1%), то от него просто отмахнулись, предположив, что напросин, который получали в контрольной группе, уменьшает склонность к тромбозу, подобно аспирину (New England J M, 2000;343:1520-1528). Характерно, что это внушительное по масштабам и солидности исследование – всего свыше 8000 больных – было субсидировано фирмой Мерк, выпустившей новое лекарство…
А вот данные по лекарству из совсем другой фармакологической группы. Антидепрессант ребоксетин (reboxetine) был разрешен к применению в Великобритании, Германии и в других европейских странах с 1997 г. после массовых исследований, доказавших не только его эффективность, но и преимущества перед другими антидепрессантами. Исследования эти были проведены, вроде бы, по всем правилам доказательной медицины. И вдруг совсем недавно (13 октября 2010 г.) в он-лайн издании солиднейшего British Medical Journal (BMJ) были опубликованы результаты тотальной проверки 13 исследований, которые и послужили основанием к разрешению этого нового лекарства к продаже. Детальное изучение всех протоколов обнаружило, что из обследованных 4098 больных в отчеты были включены данные только 1065 человек, а результаты 3033 человек были отброшены! Если же учесть результаты по ВСЕМ БОЛЬНЫМ, то оказывается, что новое лекарство ничуть не активнее, чем плацебо, и, вдобавок, обладает рядом нежелательных побочных действий!
Авторыэтогоразоблачительногоотчетамеланхолическизамечают:«Публикуемая литература склонна преувеличивать пользу и преуменьшать недостатки, потому что положительные результаты публикуют чаще и раньше, чем отрицательные результаты. Таким образом, впечатление о лекарстве на основании литературных данных может оказаться искаженным»… Французский врач А.Залманов (1875-1964) опубликовал в Париже 1958 г. очень интересную книгу «Тайная мудрость человеческого организма» (в Москве её перевод появился в 1966 г.). Он пишет: «Почему каждый честный врач теперь пугается, когда почта приносит бесчисленные проспекты разнузданной химической промышленности? Потому, что в начале нашего века каждое новое лекарство представляло собой плод, результат тщательных наблюдений клиники над больным. Создатели лекарств были бескорыстны, они не пользовались материальными благами от своих открытий. Теперь химическая промышленность организовала непристойную рекламу, чтобы навязывать врачам каждый день, чуть ли не каждый час, новые лекарства и новые методы, и эта реклама захлестывает даже медицинскую литературу»… Итак, новая, доказательная медицина, несмотря на все свои претензии, также не гарантирована от ошибок, как и прежняя. Некоторые её утверждения, в которые сегодня свято верят, могут впоследствии оказаться заблуждениями. Впрочем, это свойство любой науки. По-прежнему, важным источником ошибок является так называемый человеческий фактор. И хотя прогресс идет семимильными шагами, но люди не меняются. Доказательную медицину тоже создают люди, а им свойственно ошибаться. Поэтому ошибки были, есть и будут. Единственная защита от ошибок – это здравый смысл. Перед самой внушительной научной
статьей можно снять шляпу, но никак не голову… Но, кроме того, массовые исследования, которыми так гордится современная доказатель-
ная медицина, таят в себе изъян особого рода. Никто не спорит, что только при рассмотре-
262
нии больших групп можно обнаружить закономерности, которые не заметны при изучении отдельных случаев. В большой группе больных неизбежно нивелируются индивидуальные особенности каждого пациента в отдельности. Один больной стар, другой молод, у третьего наклонность к аллергическим реакциям, у четвертого недостаточность сердца, у пятого диабет и т.д. Массовые исследования для того и применяют, чтобы избавиться от этих сбивающих с толку подробностей и упростить задачу. Только так можно выявить то, что наиболее существенно для данной группы в целом, что объединяет этих вроде бы разных больных. Действительно, плохо, если за деревьями не видят леса. Однако этот широкий, общий взгляд на проблему сверху может иметь нежелательные последствия в практической работе. Энтузиаст доказательной медицины привыкает относиться к своим больным просто как к представителям громадной группы. Они для него вроде молекул, которые ведь ничем не отличаются друг от друга. Поэтому когда какому-то больному рекомендуемое лечение не помогло, это не слишком огорчает доктора: что поделаешь, ведь статистический разброс неизбежен. Да, этому больному не повезло, зато многим другим стало лучше, а это главное. Такая осечка его ничему не учит, он и дальше будет поступать точно так же.
Но на самом-то деле мы всякий раз лечим не среднестатистического больного, а конкретного человека со всеми его индивидуальными особенностями. А эти особенности могут влиять на исход лечения. Как и насколько они влияют – труднейший вопрос, и на него нет общего ответа: всякая особенность влияет по-своему. Можно, конечно, пренебречь ими и действовать строго по инструкции; так нередко и поступают, чтобы облегчить свою работу. Но не лучше ли взять в расчет эти особенности и приспособить универсальную рекомендацию к нуждам именно того больного, который просит нашей помощи здесь и сейчас? Согласен, такое индивидуальное, «кустарное» решение не будет полностью удовлетворять требованиям доказательной медицины. Однако ведь по самой своей специфике врачевание – занятие штучное, вроде изготовления скрипок. Доктор каждый раз вынужден принимать решения и действовать, не имея всей, да к тому же еще и абсолютно достоверной информации. Например, в одном случае анамнез сомнителен, а то и вообще отсутствует (больной без сознания); в другом - нет возможности или времени провести полное лабораторное исследование; в третьем, результаты анализов ложатся в промежуточную область, и могут быть истолкованы по-разному. Трудности такого рода имеются постоянно. Чтобы справиться с ними и безотлагательно начать лечение, врач и сейчас, в эпоху доказательной медицины, вынужден решать многие вопросы в одиночку, самостоятельно и приноравливать рекомендуемое в учебниках лечение к своему больному, опираясь только на свой здравый смысл и прошлый опыт.
Здесь мы подходим к вопросу о ценности индивидуального опыта. Когда главной опорой медицинского знания делают массовые исследования, то невольно начинают пренебрегать тщательным анализом отдельных наблюдений и индивидуальным врачебным опытом. Вот что говорит об этом уже процитированный манифест (JAMA1992; vol. 268, p. 2420-25): «Доказательная медицина развенчивает (de-emphasizes) интуицию, несистематизированный клинический опыт и патофизиологические объяснения как достаточные основания для принятия клинических решений».
Но ведь главное, что отличает зрелого, хорошего врача от начинающего и тем более от студента, это не количество прочитанных книг и статей, а именно наличие собственного опыта. У каждого врача есть яркие или необычные случаи в своей личной практике, которые научили его многому, причем гораздо крепче и основательнее, чем книги или статьи. Дело в том, что эти конкретные случаи окрашены его, врача, собственными переживаниями и размышлениями. Именно из таких бесчисленных встреч с больными один на один, из отдельных наблюдений, ошибок и удач складывается индивидуальный опыт – главный капитал каждого врача. Так было и так будет всегда, и никакой, самый головокружительный прогресс не может
263
изменить этого обстоятельства. Конечно, врач непременно учитывает в своей работе также и коллективный медицинский опыт, но он его рассматривает в свете собственного опыта. И чем богаче собственный опыт, тем лучше может врач использовать коллективные знания в лечении того конкретного больного, которым он занимается именно сейчас. Вот это сознательное индивидуализирование в каждом отдельном случае, а не слепое следование общим рекомендациям и отличает искусного врача от заурядного ремесленника.
Современные массовые исследования гипнотизируют своим охватом громадного количества больных и внушительными статистическим выкладками. Но попробуем представить
вподробностях, как такое массовое исследование происходит на самом деле, и к чему это может привести. Для того, чтобы подтвердить преимущества нового противовоспалительного средства рофекоксиб перед прежним напроксеном, 2785 человек получали три месяца новое лекарство, а 2772 человека – старое лекарство (Ann. Int. Med. 2003; 139:539). Перед началом эксперимента, затем спустя полтора месяца и в конце (через три месяца) каждого участника вызывали на личный осмотр и проводили соответствующие анализы. Этим и ограничивался личный контакт исследователя с испытуемым (слова «врач» и «больной» здесь как-то неуместны). При подведении результатов оказалось, среди прочего, что в контрольной группе (старое лекарство) возник всего один инфаркт миокарда, тогда как в основной группе
– пять случаев. Но при сопоставлении с громадными размерами групп это осложнение кажется весьма редким, а разница статистически недостоверной (Р > 0, 2). Поэтому организаторы исследования сочли возможным пренебречь этим неприятным фактом.
Атеперь представим себе обычного семейного врача, который решил дать это же новое средство одному из своих больных по поводу болей в суставах. Спустя неделю больной сам пришел на прием к нему и пожаловался на учащение приступов стенокардии. Доктор сначала не связал это с новым лекарством и просто усилил противоангинозную терапию, которую больной получал и ранее. Однако жалобы продолжались. Доктор снова изменил лечение, но безуспешно. Тогда он встревожился и направил больного в больницу. К сожалению, в тот же день возник инфаркт. Больничные врачи тоже не связали инфаркт с новым лекарством: ведь
влитературе таких данных еще не было. Но у семейного врача остался неприятный осадок в душе и подозрение, что эти два события как-то связаны между собой. Он отлично понимает, что утверждать это с определенностью нельзя: это всего-навсего один случай. Но своему следующему больному с остеоартритом, особенно, если у него есть вдобавок ишемическая болезнь сердца, он вряд ли назначит это лекарство. Можно, конечно, обвинить этого врача
втом, что он недостаточно проникся идеями новой, доказательной медицины: ведь вероятность того, что и у второго больного тоже возникнет инфаркт, ничтожно мала. Но я назову его поведение разумной осторожностью. Она проистекает не из трусости, а из высокого чувства ответственности за судьбу пациента, доверившегося ему. Для такого врача каждый больной – это не просто ещё одна статистическая единица в обширном исследовании, а живой человек. Вот почему он так внимательно относится ко всем его особенностям и к его индивидуальной реакции на лечение, тем более, когда она оказывается неожиданной. Он не отмахнется от неприятного сюрприза, как от случайности и не будет ждать, пока этот сюрприз повторится еще несколько раз, чтобы только тогда сделать правильный вывод. Он поступит так потому, что этот случай слишком памятен ему в мельчайших деталях: ведь больной повторно обращался, а он оказался не на высоте. Лично я предпочел бы лечиться именно у такого доктора…
Другой пример. Совершенно ясно, что высокое артериальное давление изнашивает сосуды, а это способствует возникновению инфарктов миокарда и мозговых инсультов. Поэтому
польза от снижения повышенного артериального давления очевидна и без всяких массовых проверок. За последние десятилетия фармакология снабдила нас множеством высокоэффективных гипотензивных средств. Вопрос лишь в том, до какого предела стоит снижать
264
это давление. На первый взгляд ответ ясен – до нормального уровня. Но когда мы пытаемся определить эту норму, начинаются серьезные трудности.
При поголовном измерении артериального давления у больших групп населения, из которых заранее исключены заведомо больные люди, оказывается, что у лиц старше 40-50 лет оно часто выше, чем в молодом возрасте. Точно так же хорошо известно, что эссенциальная гипертония – это болезнь преимущественно зрелого и пожилого возраста; у молодых она встречается редко. Так за счет чего же средний уровень давления у пожилых выше – за счет физиологической закономерности старения, или в этой группе оказываются также больные с начальными, еще не диагностированными формами эссенциальной гипертонии? Скорее всего, здесь имеют место оба эти явления, но разделить их практически невозможно. Дело в том, что граница между нормальным и повышенным давлением расплывчата. Для сравнения: в диагностике туберкулеза главным критерием является наличие или отсутствие в организме палочек Коха; здесь ответ четкий: да или нет. Напротив, критерии эссенциальной гипертензии не столь определенные. Считать ли, например, давление 140/90 всё ещё пограничным вариантом нормы или уже начальной гипертонией? В каждом отдельном случае бесспорное суждение можно сделать лишь ретроспективно: если при дальнейшем наблюдении давление колеблется незначительно, то, стало быть, это вариант нормы. Если же давление будет увеличиваться, то это укажет на развитие гипертонической болезни.
Эта неопределенность влияет на лечебные рекомендации. Выдающийся американский кардиолог Фридберг в своем классическом руководстве по кардиологии писал в 1956 г.: «У больного с систолическим давлением ниже 200 и диастолическим давлением 110 или меньше обычно нет показаний для использования гипотензивных средств». (Ch. Friedberg. Diseases of the Heart, Second ed., 1956, p. 937). Он полагал, что применять гипотензивные лекарства надо только у больных с ещё более высоким давлением. Читатель может подумать, что такая пассивность вызывалась просто отсутствием в то время по-настоящему сильных гипотензивных средств. Это не так. Фридберг уже применял резерпин, апрессолин и ганглиоблокаторы – вполне эффективные лекарства.
Но уже через 26 лет самый авторитетный американский справочник для практических врачей рекомендовал: «Все больные с диастолическим давлением 90 мм рт. ст. или выше должны получать гипотензивные средства» (The Merck Manual, 14th ed., 1982). Прошло 17 лет, и тот же справочник стал предлагать ещё более наступательную тактику: «Больные с систолическим давлением 140-149 мм рт. ст. и/или диастолическим давлением 90-94 мм рт. ст. должные получать гипотензивные средства» (The Merck manual, 17th ed., 1999).
Наконец, в декабре 2003 был опубликован отчет американского комитета по гипертонии
(The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure – JNC 7). В нем желательной целью объявлялось давле-
ние меньше 140/90, а для больных диабетом и хроническим заболеваниями почек ниже 130/80. При этом врачам рекомендовали помнить, что «начиная с давления 115/75, риск цереброваскулярных осложнений удваивается с каждым повышением давления на 20/10 мм рт. ст.». Для энтузиастов доказательной медицины это ясный намек, что снизить давление до 135/85 – это хорошо, но еще лучше снизить его до 115/75!
Эти новейшие рекомендации основаны на громадных статистических материалах, они удовлетворяют всем требованиям доказательной медицины. Поставленная цель кажется логичной, понятной и убедительной. Так и хочется сразу принять её как руководство к действию без дальнейших рассуждений. Но вдруг на память приходит другой, ещё более бесспорный и соблазнительный совет: «Лучше быть богатым и здоровым, чем бедным и больным». В обоих случаях цель хорошая, но как достичь её? В моей практике только у части больных удается приблизить давление к нормальным величинам без нежелательных побочных реакций. К со-
265