Материал: Л5 Лекция по токсикологии и нормированию ЗВ (развернуто)

56

быстро нарастает, а затем устанавливается примерно на одном уровне.

Содержание яда в венозной крови постепенно выравнивается с его концентрацией в артериальной крови. Объяснение необходимо искать в том что организм постепенно насыщается ядом и поглощение его существенно замедляется.

Несмотря на то, что процесс поступления нереагирующих неэлектролитов из воздуха в кровь протекает по одному закону, предельное содержание яда в крови зависит от его физико-химических свойств, из них наибольшее значение имеет коэффициент растворимости паров в воде (λ-

коэффициент растворимости Осфальда вода/воздух). Чем выше его значение

, тем больше вещества из воздуха поступает в кровь.

Когда соединение чрезвычайно быстро метаболизируется, его задержка при вдыхании происходит с постоянной скоростью, не меняясь во времени.

Примером являются сложные эфиры винилового спирта и жирных кислот. С

постоянной скоростью задерживается в дыхательных путях также реагирующие газы и пары, подвергающиеся химическим превращениям непосредственно в дыхательных путях или сразу после их резорбции в крови

(HCl, HF, SO2, пары неорганических кислот и др.).

Некоторые ядовитые соединения могут всасываться уже из полости рта благодаря диффузии непосредственно в кровь. При этом исключается влияние желудочно-кишечных соков и задерживается возможность метаболизма яда в печени, что в некоторых случаях может увеличить токсичность всосавшегося соединения. Из полости рта всасываются все липидорастворимые соединения, фенолы, некоторые соли, особенно цианиды.

Схематически процесс задержки нереагирующих летучих соединений из воздуха можно изобразить таким образом:

57

Схема задержки паров неэлектролитов в организме ( в % по отношению к количеству, поступившему в дыхательные пути)

Из желудка всасываются все липидорастворимые соединения и неионизированные молекулы органических веществ путем простой диффузии в то время как высокоионизированные при кислотности среды желудка и основания не всасываются. предполагается фильтрация соединений через поры клеточной мембраны желудочного эпителия

(эпителия – это пласт тесно расположенных клеток покрывающих поверхность организма). При всасывании металлов из желудка они могут менять свою форму. Так железо переходит из двух валентного в трехвалентное, нерастворимые соли свинца в более растворимые.

Липидорастворимые вещества всасываются хорошо путем диффузии,

всасывание органических электролитов связано со степенью их ионизаций.

Вещества кислой природы резорбируются, если их рКа (отрицательный логарифм константы ионизации) более трех, вещества основного характера резорбируются, если их рКа меньше восьми.

Сильные кислоты и основания всасываются медленно, образуя, по-

видимому, комплексы с кишечной слизью. Вещества близкие по строению к природным соединениям, всасываются через слизистую оболочку путем активного транспорта, обеспечивающего поступление питательных веществ.

Всасывание металлов происходит главным образом в верхнем отделе тонкой кишки.: Сr, Mn, Ni – в подвздошной кишке.Fe, Co, Cu, Hg - в тонкой.

Щелочные металлы резорбируются быстро и полно, щелочноземельные

58

всасываются в количестве 20-60%, образуя труднорастворимые комплексы с фосфатами, жирными кислотами или в виде гидроксидов.

Существует три пути возможного проникновения через кожу различных веществ: 1) через эпидермис (поверхностный слой кожи); 2) через волосяные фолликулы; 3) через выводные протоки сальных желез.

Эпидермис можно рассматривать как липопротеиновый барьер, через который быстро проходят только газы и растворимые в липидах органические вещества. Эпидермальная проницаемость – первая фаза проникновения яда; второй фазой является эвакуация проникших соединений из дермы в кровь.

Потенциальную опасность представляют вещества обладающие не только липидорастворимостью но и значительной растворимостью в воде

(крови). Если эти физико-химические свойства сочетаются с высокой токсичностью, опасность отравления через кожу значительно возрастает.

Среди органических промышленных ядов, вызывающих интоксикацию при проникновении через кожу, на первом месте стоят ароматические нитро- и

алюминосоединения, фосфорорганические инсектициды, некоторые хлорированные углеводороды и металлоорганические соединения.

Независимо от пути проникновения в организм токсичные вещества попадают в ток крови. Различные ядовитые соединения и образующиеся из них метаболиты транспортируются в разных формах. Не реагирующие неэлектролиты частично растворяются в жидкой части крови, частично проникают в эритроциты, где сорбируются, на молекуле гемоглобина.

Многие чужеродные для организма органические соединения связываются с белками плазмы, в первую очередь, с альбуминами. Характер связи определяется родством соединения с белками и осуществляется ионными и водородными связями. Белки обладают исключительной способностью к комплексообразованию с металлами. Считают, что металлы (за исключением щелочных, которые транспортируются в свободном состоянии в виде ионов),

большую часть времени пребывания в живой ткани существуют в виде

59

соединений с белками. Большинство металлов, в первую очередь связываются с альбуминами, но в дальнейшем возможно перераспределение на другие белковые фракции. Связывание металлов с белками осуществляется через активные группы последних (карбоксильные, аминные и др.) Известно сродство некоторых металлов к определенным белковым фракциям). Транспорт железа осуществляется специальным β-глобулином,

путем образования железосодержащего белка ферритина; медь первоначально связывается с альбуминами, но в печени образуется новый комплекс с глобулинами – церулоплазмин, в виде которого циркулирует 90-

96% всей меди; марганец в крови связываясь с β-глобулином, образует трансманганин; кобальт комплексуется как с альбулинами, так и с глобулинами, свыше 90% никеля связано с глобулинами (никелоплазмин).

Для некоторых металлов имеет значение транспорт с клетками крови,

главным образом, эритроцитами. Например, 90-99% мышьяка крови содержится в эритроцитах. Основная масса свинца крови также циркулирует в эритроцитах, хотя ионизированная форма металла образует комплексы с белками плазмы.

Пути и механизмы выделения ядовитых соединений различны.

Токсичные соединения выделяются через легкие, почки, желудочно-

кишечный тракт (ЖКТ), кожу. Яды и их метаболиты выделяются из организма по нескольким каналам.

Выделение из организма ядов и металлов происходит обычно двухфазно,а чаще трехфазно. Это связано с разной формой циркуляции яда; в

первую очередь, как правило, из организма удаляются соединения,

находящиеся в неизменном виде или рыхло связанные с биологическими компонентами, затем происходит выделение фракции яда, находящийся в клетках в более прочно связанной форме, и последним покидает организм яд из постоянных тканевых депо.

Фазность освобождения показана для многих неэлектролитов, их метаболитов, а также для ядов-металлов.

60

Большинство летучих неэлектролитов выделяется из организма в неизменном виде с выдыхаемым воздухом. Выделение начинается сразу после прекращения поступления яда в организм. Первоначальная скорость выделения газов и паров определяется их физико-химическими свойствами:

чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит выделение той части яда, которая находилась в крови и органах. Затягивается выделение фракции яда, депонированной в жировой ткани.

Учитывая, что жировая ткань человека в норме составляет около 20% от его веса, количество содержащегося в жире неэлектролита может быть значительным. Например, при выделении хлороформа из организма в течении 8-12 часов выдыхается около 50% адсорбированного соединения, в

то время как вторая фаза выделения продолжается несколько дней. Через легкие могут выделятся летучие метаболиты, образующиеся при биотрансформации яда; многие неэлектролиты, подвергаясь медленным превращениям, образуют конечные продукты распада: углекислоту и воду. С

помощью радиоактивной метки показано, что углекислота является метаболитом бензола, хлороформа, четыреххлористого углерода, метанола,

этиленгликоля, фенола, диэтилового эфира, ацетона и многих других соединений.

Выделение через почки происходит двумя механизмами: пассивной фильтрацией и активным транспортом.

При пассивной фильтрации в почечных клубочках образуются ультрафильтрат, который содержит неэлектролиты в той же концентрации,

что и в плазме. В почечных каналцах – неэлектролиты, хорошо растворимые в липидах, путем пассивной диффузии могут проникать в двух направлениях:

из канальцев в кровь и наоборот.

Направление пассивной канальцевой диффузии слабо ионизированных органических электролитов зависит от рН мочи: если канальцевая моча более щелочная чем плазма, то в мочу легко проникают слабые органические