Материал: Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

з імунодефіцитними станами, при опіковій травмі, спленектомії, в якості додаткового впливу з метою активації зрілих гранулоцитів.

Можливі види впливу антибіотиків на імунну відповідь: пов'язані з лізисом або пошкодженням бактерій і обумовлені прямим впливом на клітини імунної системи.

1. Ефекти, опосередковані пошкодженими бактеріями:

-пригнічення синтезу клітинної стінки (пеніциліни, кліндацимін, цефалоспоріни, карбапенеми та ін.);

-зниження стійкості бактерійних клітин до дії бактерицидних чинників лейкоцитів і макрофагів, таких як лізоцим, катіонні білки, протеїнази, лактоферин, пептиди і білки Дезінтегруючі мембрани;

-пригнічення синтезу білка (макроліди, ріфампіцин, тетрациклін, фторхінолони та ін.) викликає зміни клітинної мембрани мікроорганізмів

іможуть підсилювати фагоцитоз за рахунок зниження експресії на поверхні бактерійних клітин білків з антифагоцитарними функціями, що є позитивним фактором зниження потреби в опсоніни та посилення фагоцитозу (в той же час ці антибіотики пригнічують імунну відповідь у зв'язку з порушенням синтезу білка у клітинах системи імунітету);

-дезінтеграція мембрани грамнегативних бактерій і підвищення її проникності (аміноглікозиди, поліміксин В) збільшує чутливість мікроорганізмів до дії бактерицидних чинників.

2. Ефекти антибіотиків, що обумовлені звільненням з мікроорганіз-

мів при їх руйнуванні біологічно активних речовин: ендотоксинів, екзотоксинів, глікопептидів та ін. Невеликі дози ендотоксинів необхідні для нормального розвитку імунітету, сприятливо впливають, стимулюють неспецифічну резистентність до бактерійних і вірусних інфекцій, а також до раку. Це видно на прикладі кишкової палички, яка є нормальним мешканцем кишечника. При її руйнуванні виділяється невелика кількість ендотоксину, що стимулює місцевий і загальний імунітет. Можливо, ця стимуляція імунітету служить одним з основних механізмів відновлення імунореактивності при численних імунодефіцитах, що виявляються як інфекції за участю умовнопатогенних мікроорганізмів. Тому при таких затяжних інфекціях часто ефективні препарати бактерійних ліпополісахаридів – продигіозан, пірогенал і лікопид. Проте при тяжкій інфекції і виділенні великої кількості ендотоксину в потік крові, індуковані ним цитокіни (ІЛ-1, ФНП-α) можуть викликати пригнічення фагоцитозу, виражений токсикоз аж до токсико-септичного шоку з падінням серцевосудинної діяльності. З іншого боку, інтенсивний лізис великої кількості

бактерій і виділення ендотоксинів, може привести до побічних реакцій, типу Джаріша-Герксгеймера.

Слід зазначити, що вплив антибіотиків на специфічні і неспецифічні захисні реакції макроорганізму є важливим компонентом протиінфекційної резистентності.

Ендотоксин відіграє ключову роль в патогенезі септичного шоку, запускаючи каскад реакцій, які приводять до активації або звільнення ендогенних фізіологічно активних субстанцій. Вільний ендотоксин утворює комплекс з циркулюючим в крові, ЛПС-зв'язуючим білком. Вплив цього комплексу на лейкоцити та макрофаги викликає виділення TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, простагландинів, тромбоксанів, інтерферону, фактору, активуючого тромбоцити, NO і Н2O2. Взаємодія цих медіаторів з ткани- нами-мішенями обумовлює ряд ефектів генералізованої запальної відповіді, клінічно спостережуваної як синдром сепсису.

Ефекти, обумовлені прямим впливом антибіотиків на систему імунітету:

-бета-лактамні антибіотики підсилюють фагоцитоз і хемотаксис лейкоцитів, але у великих дозах можуть пригнічувати антитілоутворення і бактерицидність крові;

-цефалоспорини, зв'язуючись з нейтрофілами, підвищують їх бактерицидність, хемотаксис і окислювальний метаболізм у хворих з імунодефіцитами. Під впливом цефодизіма спостерігається збільшення співвідношення CD4/CD8, бласттрансформації, стимуляція синтезу антитіл, функції нейтрофілів;

-гентаміцин знижує фагоцитоз і хемотаксис гранулоцитів і реакцію бласттрансформації лімфоцитів. Аміноглікозиди краще, ніж беталактами проникають в лейкоцити, але імуномодулюючі ефекти в цілому слабкіше;

-макролідита азаліди (еритроміцин, рокситроміцин і азитроміцин) накопичуються в лейкоцитах, стимулюють функції фагоцитів, бактерицидність, адгезію та хемотаксис, синтез цитокинів (IL-1 та ін.), завдяки яким вони проникають у вогнище запалення. Показано також, що макроліди (зокрема, рокситроміцин, і в меншій мірі кларитроміцин та азитроміцин) зменшують продукцію макрофагами цитокінів (IL-1) i TNF- α, що знижує небажані наслідки виділення ендотоксину (ендотоксичний шок) при взаємодії антібіотика і бактеріальної клітини;

-мідекаміцин (макропен) при пневмонії нормалізує фагоцитоз, рівень IgA, експресію макрофагів, активність лімфоцитів;

-рифампіцин підвищує адгезію, фагоцитоз, хемотаксис і синтез антитіл;

-фторхінолони підсилюють проліферацію клітин імунної системи, підвищують синтез IL-2, фагоцитоз і бактерицидність;

-тетрациклін, доксициклін пригнічують фагоцити і синтез антитіл. Імуномодулюючі ефекти антибіотиків на систему імунітету можуть

приводити до розвитку алергічних реакцій. Основою служить взаємодія антибіотику як гаптену з клітинами системи імунітету і активація специфічної імунної відповіді. Алергічні реакції часто перешкоджають позитивним ефектам антибіотиків, тому що в підсумку призводять до пригнічення протиінфекційного статусу.

Таким чином, можна виділити наступні імуномодулюючі ефекти антибіотиків:

-прямі стимулюючі ефекти на клітини системи імунітету та їх метаболізм;

-прямі пригнічують ефекти на деякі ланки системи імунітету;

-непрямі ефекти, опосередковані виділенням ендотоксин з зруйнованих бактерій;

-реакції специфічної імунної гіперчутливості до антибіотиків, що знижують їх антибактеріальну дію.

Фармакодинамічні фактори. Серед фармакодинамічних факторів, що мають важливе значення при лікуванні бактеріальної інфекції, слід виділити постантибіотичний ефект і проантибіотичний ефект, або ефект субінгібуючих концентрацій.

Постантибіотичний ефект (ПАЕ) визначають як тривале придушення зростання бактерій in vitro при видаленні антибіотика з інкубаційного середовища. Стосовно клініки він може мати значення в поясненні того факту, що деякі антибіотики проявляють ефективність при більш тривалих інтервалах дозування у порівнянні з розрахованими на підставі значень їх періоду напіввиведення. ПАЕ виявлений у різних антибактеріальних засобах, найбільш тривалий він у аміноглікозидах і макролідах, менш виражений у фторхінолонах і практично відсутній у беталактамах. У період ПАЕ мікроорганізми in vitro більш схильні до бактерицидної дії нейтрофілів. Дані ефекти показані на прикладі дії спіраміцину на стрептококи та стафілококи в фазу ПАЕ.

Проантибіотичний ефект, або ефект субінгібуючих концентрацій характеризується тим, що в концентраціях, що не досягають значень мінімальних пригнічуючих (МПК), антибіотики, не надаючи бактерицидної або бактеріостатичної дії, можуть впливати на структуру і функціональну активність бактеріальної клітини. Деякі антибактеріальні засоби в субінгібуючих концентраціях змінюють морфологію бактеріальної клітини,

знижують вірулентність бактерій і роблять їх більш схильними до фагоцитозу макрофагами і нейтрофілами. Найважливішим ефектом субінгібіруючих концентрацій антибактеріальних препаратів є порушення зовнішньої мембрани мікробної клітини, а також зниження продукції факторів вірулентності (адгезинів, токсинів та ін.).

При концентраціях, що перевищують МПК, деякі антибактеріальні препарати виявляють бактерицидну дію. Характер дії антибіотику на мікробну клітину (бактерицидний або бактеріостатичний) залежить від багатьох факторів (вид мікроорганізму, рН середовища, концентрації антибіотика та ін.) Наприклад, макролідні антибіотики характеризуються бактеріостатичною дією, проте відносно деяких мікроорганізмів (стрептококи групи А, пневмококи) відзначаються бактерицидний ефект при концентраціях, що в 2-4 рази перевищують МПК. Наявність у антибіотика бактерицидної активності принципово важливо при лікуванні хворих з імунодефіцитом або при локалізації інфекції у місці, де обмежені можливості власних захисних сил організму (наприклад, інфекції центральної нервової системи). Залежність бактерицидної дії антибіотика від його концентрації є важливим фактором, яким визначається оптимальний режим дозування.

Фармакокінетичні фактори. Найбільш важливими фармакокінетичними параметрами антибактеріального препарату, що мають практичне значення, є: біодоступність - частка препарату, що потрапив в кров, від введеної дози; Смакс - максимальна концентрація в крові; Тмакс - час досягнення Смакс; Т1/2 - період напіввиведення; Vd - об'єм розподілу препарату; AUC - площа під кривою "концентрація в крові - час".

У деяких ситуаціях фармакокінетичні причини можуть пояснювати неуспіх антибактеріальної терапії. Прикладом може служити порушення всмоктування антибіотиків при прийомі всередину після певних хірургічних операцій, при ураженні слизових оболонок на тлі протипухлинної хіміотерапії, а також зниження біодоступності фторхінолонів при одночасному прийомі антацидів. Причинами неефективності також можуть бути недостатньо гарне проникнення антибактеріальних препаратів в тканини і клітини макроорганізму (наприклад, клінічна неефективність беталактамів при легіонельозі через нездатність цих препаратів проникати всередину клітини). Встановлено, що секреція антибактеріальних засобів в жовч значно знижується при обструкції жовчних шляхів, що може обумовити клінічну неефективність препарату навіть при високій чутливості до нього збудників in vitro.

Зв'язок між фармакокінетичними і фармакодинамічних ефектами антибактеріальних засобів. На підставі експериментальних досліджень in vitro та in vivo показана можливість встановлення кількісної залежності між концентраціями антибактеріальних засобів в крові/тканинах і виразністю клінічного ефекту, і тим самим зроблена спроба передбачення клінічної ефективності препарату. Ця залежність має різні характеристики для різних класів антимікробних засобів.

Для беталактамних антибіотиків перевищення певних концентрацій препарату в крові не супроводжується подальшим посиленням його бактерицидної дії. Загальна кількість убитих мікроорганізмів знаходиться в прямій залежності від часу, протягом якого концентрації антибіотика в крові перевищують значення МПК. Враховуючи відсутність у беталактамів значимого ПАЕ, найбільш важливим для досягнення клінічного ефекту є підтримка між введеннями антибіотика сироваткових концентрацій, що перевищують МПК. На підставі експериментальних досліджень in vivo було встановлено, що для досягнення адекватного клінічного ефекту концентрації, що перевищують МПК, повинні підтримуватися протягом мінімум 50% інтервалу між дозами при застосуванні карбапенемів і пеніцилінів та близько 65% при застосуванні цефалоспоринів. Дотримання адекватних інтервалів між дозами беталактамних антибіотиків особливо важливо при лікуванні важких інфекцій, наприклад, у відділеннях інтенсивної терапії. З метою вивчення адекватності режиму дозування антибіотика необхідно зіставити рівень концентрацій препарату перед черговим введенням (можна використовувати дані довідкової літератури) із значенням МПК для виділеного збудника. Якщо концентрації антибіотика в цей період перевищують або дорівнюють отриманого значення МПК, то режим дозування адекватний, якщо концентрації менше значень МПК, то необхідно збільшити кратність введення антибіотика.

Для аміноглікозидів характерна швидка бактерицидна дія, причому вираженість її прямо залежить від концентрацій препарату в крові. Враховуючи наявність у аміноглікозидів вираженого ПАЕ, для досягнення максимального клінічного ефекту доцільно збільшення разової дози, при цьому інтервали між дозами мають менше значення. Це пояснює сучасні рекомендації щодо введення всієї добової дози аміноглікозидів в один прийом.

Клінічна ефективність фторхінолонів є функцією не тільки величини Смакс, але і часу, протягом якого концентрації антибіотика в крові перевищують МПК. В експериментальних та клінічних дослідженнях встановлено,