Материал: Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

Запропонований спосіб дозволяє прогнозувати ефективність як специфічної (при використанні імунних препаратів), так і неспецифічної (за Fc-рецепорами) імунотерапії імуноглобулінами.

Препарати на основі моноклональних антитіл

Ці препарати отримують з антитілоутворюючих гібридних клітин тварин і людини. Основним напрямом їх застосування є пригнічення збудника або модифікація імунної відповіді шляхом зв’язування деяких ключових його чинників моноклональними антитілами. Наприклад, отримані такі антитіла проти респіраторно-синцитального вірусу; ФНП- α для пригнічення запалення при сепсисі, CD20+-лімфоцитів для лікування ревматоїдного артриту і системного червоного вовчаку. Нижче перераховані деякі варіанти використання моноклональних антитіл:

-антитіла до TNF-α - адалімумаб (хуміра) вводять п/ш у живіт або передню поверхню стегна у дозі 40 мг/0,8 мл, 1 раз на 2 тижні..

-антитіла проти CD20 В-лімфоцитів для імуносупресії - рітуксимаб (мабтера) призначають по 500 мг 1 раз на тиждень, в/в краплинно.

-антитіла проти активованих лімфоцитів - лефлуномід (лефно, арава) блокує синтез піримідину в призначають 100 мг 1 раз на добу впродовж 3 днів, потім по 20 мг 1 раз на добу.

-антитіла проти рецепторів до інтерлейкіну-1 - анакінра (кенерет) призначають всередину по 100 мг 1 раз на день; тоцилизумаб (актемра) –антитіло до рецептору IL-6, вводять в/в в дозі 8 мг/кг 1 раз на тиждень (завершена III фаза випробувань та подана заявка в FDA на отримання ліцензії на застосування) при лікуванні ревматоїдного артриту;

-антитіла проти IgE – при важких алергічних реакціях (ксолар).

Препарати кісткового мозку, лейкоцитів і селезінки

Мієлопід отримують з культури кістково-мозкових клітин свиней. Він містить імуномодулятори кістково-мозкового походження - мієлопептиди. Мієлопід стимулює протипухлинний імунітет, фагоцитоз, клітини-антитілопродуценти, проліферацію гранулоцитів і макрофагів у кістковому мозку. Мієлопід використовується при лікуванні септичних, затяжних і хронічних інфекційних захворювань бактерійної природи, вторинних імунодефіцитів, оскільки має здатність підсилювати синтез антитіл у присутності антигенів. Мієлопід (флакон 5 мг) вводять в/м, щодня або через день. Разова доза 0,04 - 0,06 мг/кг. Курс терапії складається з 3 - 10 ін'єкцій, що виконуються через день.

Лейкоцитарний чинник перенесення («трансфер-чинник») група біологічно активних речовин, що екстрагуються з лейкоцитів здорових

або імунізованих донорів за допомогою багатократних послідовних заморожувань і розморожувань. Трансфер-фактори підсилюють гіперчутливість сповільненого типу до конкретних антигенів. Препарат перешкоджає розвитку імунологічної толерантності, підсилює диференціювання Т-клітин, хемотаксис нейтрофілів, утворення інтерферонів, синтез імуноглобулінів (в основному класу М). Разова доза складає для дорослих 1 - 3 одиниці сухої речовини. Використовується у лікуванні первинних імунодефіцитів, особливо макрофагального типу і терапії вторинних імунодефіцитів лімфоїдного типу (при дефектах диференціювання і проліферації Т-клітин, порушенні хемотаксису і презентації антигенів).

Цитокіни – група біологічно активних глікопептидів-медіаторів, що виділяються імунокомпетентними клітинами, а також фібробластами, клітинами ендотелію, епітелію. Основні напрями цитокінотерапії:

-пригнічення продукції цитокінів запалення (ІЛ-1, ФНП-α) за допомогою протизапальних засобів і моноклональних антитіл;

-корекція цитокінами недостатності імунореактивності (препарати ІЛ-2, ІЛ-1, інтерферони);

-посилення цитокінами імуностимулюючого ефекту вакцин;

-стимуляція цитокінами протипухлинного імунітету.

Беталейкін – рекомбінантний ІЛ-l β, випускається в ампулах по 0,001; 0,005 або 0,0005 мг (5 ампул). Стимулює лейкопоез при лейкопеніях, викликаних цитостатиками і опромінюванням, диференціювання імунокомпетентних клітин. Застосовують в онкології, при післяопераційних ускладненнях, затяжних гнійно-септичних інфекціях. Вводять в/в краплинно у дозі 5 нг/кг для імуностимуляції; 15 - 20 нг/кг для стимуляції лейкопоезу щодня на 500 мл 0,9% розчину натрію хлориду протягом 1-2 годин. Курс - 5 інфузій.

Ронколейкін - рекомбинантний ІЛ-2. Стимулює проліферацію T-лім- фоцитів, активує їх, внаслідок чого вони стають цитотоксичними, кілерними клітинами, при цьому їх літичні можливості розширюється, і вони стають здатними знищувати патогенні мікроорганізми і малігнізовані клітини. Підсилює утворення імуноглобулінів В-лімфоцитами, активує функцію моноцитів і тканинних макрофагів. Показання: ознаки імунодефіциту, гнійно-запальні захворювання, сепсис, перитоніт, абсцеси і флегмони, піодермії, туберкульоз, гепатит, СНІД, онкологічні захворювання. При сепсисі вводять по 0,25 – 1 мг (25 тис. – 1 млн. MО) у 200 - 400 мл 0,9% розчину хлориду натрію в/в краплинно із швидкістю 1-2 мл/хв. протягом 4 - 6 год., при онкологічних захворюваннях – 1 - 2 млн

Од 2 - 5 разів з інтервалами 1 - 3 дні, по 25000 MО у 5 мл фізіологічного розчину вводять при синуситах у верхньощелепну або лобову пазухи; інсталяції в уретру при хламідіозі щодня по 50 тис. MО (14 - 20 діб); перорально при їерсинеозах і діареях по 500 тис. - 2500000 МО у 15 - 30 мл дистильованої води натщесерце щоденно 2 - 3 дні. Ампули по 0,25 мг (250 тис. МО), 0,5 мг (500 тис. MО), 1 мг (1 млн. MО).

Нейпоген (філграстим) – рекомбінантний гранулоцитарний колонієстимулюючий чинник (Г-КСЧ) стимулює утворення функціонально активних нейтрофілів і частково моноцитів вже перші 24 години після введення, активує гемопоез (для набору автокрові та кісткового мозку з метою пересадки). Застосовують при нейтропеніях, в тому числі при хіміотерапії в дозі 60 млн. Од (2 мл, 10 мкг/кг/доб.) п/ш 1 раз на добу. Якщо число нейтрофілів стає вище 1х109/л 3 дня поспіль, то дозу препарату знижують до 30 млн Од (1 мл, 5 мкг/кг/доб.) п/ш. Відміну препарату проводять після того, як число нейтрофілів перевищує 1х109/л ще на протязі 3 днів. Для профілактики інфекцій у дозі 30 млн Од (1 мл, 5 мкг/кг/доб.) підшкірно або в/в через 24 години після циклу лікування протягом 10 - 14 днів. При природженій нейтропенії 12 мкг/кг на добу підшкірно щодня.

Лейкомакс (молграмостим) – рекомбінантний гранулоцитарний макрофагальний колонієстимулюючий чинник (ГМ-КСЧ). Застосовують при лейкопеніях у дозі 1 - 10 мкг/кг/добу, підшкірно за показаннями.

Граноцит (ленограстим) – гранулоцитарний колонієстимулюючий чинник, стимулює проліферацію попередників гранулоцитів, нейтрофілів. Застосовують при нейтропеніях по 2 - 10 мкг/кг/добу протягом 6 днів.

Лейкінферон – комплекс цитокінів першої фази імунної відповіді, включає ІФН-α, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-12, ФНП-α, MIF. При бактерійних інфекціях курс лікування повинен бути інтенсивним (через день по одній амп., в/м) і лише при відновленні імунітету – підтримуючим (2 рази на тиждень по 1 амп., в/м).

Інтерферони

Механізм імуномодулюючої дії інтерферонів реалізується через посилення експресії рецепторів на мембранах клітин і через залучення у диференціювання. Вони активують натуральні кілери, макрофаги, гранулоцити, пригнічують пухлинні клітини. Ефекти різних інтерферонів відрізняються. Інтерферони I типу - α і β - стимулюють експресію на клітинах MHC I класу, а також активують макрофаги, фібробласти. Інтер- ферон-гама II типу підсилює функції макрофагів, експресію MHC II

класу, цитотоксичність NK і Т-кілерів. Біологічне значення інтерферонів не обмежується тільки вираженим противірусним ефектом, вони проявляють антибактеріальну та імуномодулюючу активність.

Класифікація інтерферонів за їх походженням представлена у таблиці 83. Таблиця 83

Класифікація інтерферонів

Інтерфероновий статус імунокомпетентної людини у нормі характеризується слідовими концентраціями інтерферонів у крові (< 4 МО/мл) і на слизових оболонках, але лейкоцити здорових людей при антигенному подразненні мають виражену здатність синтезувати інтерферони. При хронічних вірусних захворюваннях (герпес, гепатит та ін.) здатність до вироблення інтерферонів у хворих знижена. Спостерігається синдром дефіциту інтерферону. В той же час у дітей у випадках первинних імунодефіцитів лімфоїдного типу інтерферонна функція лейкоцитів збережена. При антигенному стимулі у нормі виробляються всі типи інтерферонів, проте найбільше значення для місцевого противірусного імунного статусу має титр α-інтерферону.

Інтерферони у дозах до 2 млн MО надають імуностимулюючий ефект, а їх високі дози (10 млн MО) викликають імуносупресію.

Необхідно пам'ятати, що всі препарати інтерферонів можуть викликати лихоманку, грипоподібний синдром, нейтропенії і тромбоцитопенії, алопецію, дерматити, порушення функції печінки і нирок і ряд інших ускладнень.

Лейкоцитарний α-інтерферон (егіферон, валферон) використовується як профілактичний препарат у формі місцевих аплікацій на слизову оболонку в епідемічні періоди і при лікуванні ранніх стадій гострих респіраторних та інших вірусних захворювань. При вірусних ринітах необхідне введення інтраназально достатньо великої дози (3x106 MО) 3 рази на день у ранній період захворювання. Препарат швидко виводиться із слизом та інактивується його ферментами. Застосування його більше тижня може викликати посилення запалення. Очні інтерферонові краплі використовують при вірусних ураженнях ока.

Інтерферон-β (бетаферон) застосовують для лікування розсіяного склерозу, гальмує реплікацію вірусів у мозковій тканині, активує супресори імуної відповіді.

Людський імунний γ-інтерферон (гамаферон, інгарон) має цитотоксичні ефекти, модулює активність Т-лімфоцитів і активує В-клітини. При цьому препарат може викликати пригнічення антитілоутворювання, фагоцитозу і модифікувати відповідь лімфоцитів. Ефект γ-інтерферону на Т-клітини зберігається 4 тижні. Застосовують при псоріазі, ВІЛ-інфекції, атопічному дерматиті, пухлинах.

Дози препаратів інтерферону для парентерального введення підбираються індивідуально: від декількох тисяч одиниць на 1 кг маси тіла до декількох мільйонів одиниць на 1 ін'єкцію. Курс 3 - 10 ін'єкцій. Побічні реакції: грипоподібний синдром. Випускають інтерферон гамма у флаконах по 100 тис. МО, 500 тис. МО, 1 млн. МО, 2 млн. МО.

Рекомбінантний інтерферон альфа-2 (інтрон А) призначають при наступних захворюваннях:

множинна мієлома – підшкірно 3 рази на тиждень, починаючи з дози 2 х105 МО/м2.

саркома Капоши - по 50 х 105 МО/м2 підшкірно щодня, протягом 5 днів, потім слідує перерва у 9 днів, після чого курс повторюють;

злоякісна меланома - по 10 х 106МО підшкірно 3 рази на тиждень через день, не менше 2 місяців;

волохато-клітинний лейкоз - підшкірно по 2 х 106 МО/м2 3 рази на тиждень 1 - 2 міс.;

папіломатоз, вірусний гепатит – початкова доза 3 х 106 МО/м2 3 рази на тиждень, впродовж 6 місяців після хірургічного видалення папілом і 3 - 4 місяці – при гепатиті.

Лаферон (лаферобіон) рекомбінантний -2 інтерферон застосовують у терапії дорослих і дітей при: гострому і хронічному вірусному