Материал: Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

забезпечують посилення продукції антитіл. На цій клітині з’являються маркери диференціювання CD25 та CD45RB. Продукуючи інтерлейкіни 4, 5, 6, 10 та 13, вони активують гуморальну імунну відповідь, В-лімфоцити і алергічне запалення. Стимулюючи продукцію плазматичними клітинами імуноглобулінів IgM, IgG4 і IgA, Th2, забезпечують імунітет проти звичайних (позаклітинних) бактерій і їх токсинів. Активація еозинофілів, тучних клітин і стимуляція синтезу імуноглобуліну Е (IgE) веде до розвитку алергії. Активність Th2 подавляє ІФН-γ.

T-лімфоцити, що несуть на своїй поверхні антигени СD8, мають супресорну (щодо В-лімфоцитів і продукції ними імуноглобулінів) і цитотоксичну активність.

СD8 Т-супресори гальмують розвиток імунної відповіді як на власні, так і на чужі антигени, забезпечуючи імунологічну толерантність.

Цитотоксичні СD8 Т-лімфоцити (CD8+ CTL, T-кілери) - це ефектори клітинної імунної відповіді, що забезпечують руйнування чужорідних клітин.

Особливість Т-клітинного рецептору - здатність розпізнавати чужорідний антиген тільки в комплексі з власними клітинними антигенами на поверхні допоміжних антиген-представлених клітин (дендритних або макрофагів). На відміну від В-лімфоцитів, здатних розпізнавати антигени

врозчині і зв'язувати білкові, полісахаридні і ліпопротеїдні розчинні антигени, Т-лімфоцити можуть розпізнати тільки короткі пептидні фрагменти білкових антигенів, представлені на мембрані інших клітин

вкомплексі з власними антигенами головного комплексу гістосумісності. CD4 Т-лімфоцити здатні розпізнавати антигенні пептиди в комплексі з антигенами гістосумісності (mane compartable complex) MHC II класу,

аCD8 Т-лімфоцити здатні розпізнавати антигенні пептиди в комплексі з антигенами гістосумісності MHC I класу.

Натуральні кілери (CD3-CD16+CD56+, NK-клітини) є субпопуляцією лімфоцитів, відрізняються від Т-лімфоцитів відсутністю Т-клітин- ного рецептора (ТКР-). Активовані NK можуть нести на своїй поверхні CD25, HLA - DR, інтегріни, CD69, трансфериновий рецептор CD71, NK -рецептори. Їх морфологічні ознаки - крупні розміри і наявність гранул

вцитоплазмі є підставою для їх другої назви - великі гранулярні лімфоцити (ВГЛ). На відміну від Т-клітин літична активність NK-клітин проявляється при первинному контакті без попередньої сенсибілізації. Їх основна функціональна характеристика - здатність вбивати деякі пухлинні клітки. В периферичній крові NK-клітини складають від 5 до 20% циркулюючих лімфоцитів.

NK-клітини розвиваються незалежно від Т- і В-лімфоцитів і не несуть характерних для Т- і В-лімфоцитів поверхневих маркерів. Їх поверхневий фенотип: ТКР-, CD3-CD16+CD56+, але вони мають деякі загальні з Т-лімфоцитами сигнальні молекули: CD2, окремі компоненти CD3, α-ланцюг CD8.

Природні регуляторні Т-клітини - Treg (CD3+CD4+CD25+) Treg - підклас CD4+ Т-лімфоцитів, які можуть антигенспецифічно пригнічувати Т-клітинну імунну відповідь. Ці клітини контролюють імунну відповідь при трансплантації органів і тканин. Природні Treg здатні відповідати як на власні, так і на мікробні агенти.

Специфічних поверхневих маркерів Treg не описано. Від звичайних активованих Т-лімфоцитів Treg можна відрізнити за додатковими фенотипічними ознаками. На активованих Т-клітинах з'являється CD40L (CD154) - молекула, яка необхідна для контакту з антиген-представле- ними клітинами, відсутня ізоформа CD45RO. Природні Treg в периферичній крові мають наступний фенотип: СD4+, CD25+, CD45RO+, CD62L+, CD122, CD152+, GITR - glucocorticoid - induced TNF - R family.

Мононуклеарні фагоцити (CD14, CD64). Система мононуклеарних фагоцитів, яка включає кістково-мозкові попередники, що походять з єдиної стволової клітини, - монобласт і промоноцит, циркулюючий в крові моноцит і зрілі тканинні макрофаги. Мононуклеарні фагоцити забезпечують природжений неспецифічний захист організму за рахунок своєї фагоцитарної функції.

Основні функції макрофагів: фагоцитоз корпускулярних часток, мікроорганізмів (важливий клітинний фактор природного резистентності - «професійні сміттярі»), секреція біологічно активних речовин, презентація антигену. Біологічна функція макрофагів полягає в тому, що вони фагоцитують антиген і представляють його лімфоцитам, беруть участь в індукції запалення, в цитотоксичної протипухлинному імунітеті, в процесах регенерації і інволюції, в гуморальній і клітинному імунітеті.

Молекули, що секретуються макрофагами, виконують ефекторні і регуляторні функції. При формуванні специфічної імунної відповіді макрофаги виконують функцію презентації антигену.

Для цього захоплений макрофагами антиген піддається переробці у фаголізосомах. Пептидні фрагменти антигену, що утворюються в результаті обмеженого протеолізу, комплексуються з молекулами антигенів головного комплексу гістосумісності класу 2 і виставляються на мембрані макрофага у формі, доступній для розпізнавання Т-лімфоцитами.

Макрофаги постійно дозрівають з циркулюючих в крові моноцитів, що мають кістково-мозкове походження. Покидаючи кров'яне русло, дозріваючі макрофаги мігрують в різні тканини організму. У легенів вони представлені альвеолярними макрофагами. Велика кількість макрофагів знаходиться в сполучній тканині, в лімфовузлах і лімфоїдній тканині, що асоціюється із слизовими оболонками, зокрема із слизовими оболонками повітряносних шляхів. Оновлення тканинних макрофагів відбувається в основному за рахунок рекрутування моноцитів з крові.

Дендритні клітини і клітини Лангерганса мають кістково-мозкове походження. Розрізняють фолікулярні й інтердигітальні дендритні клітини. Перші виявляють у В-зонах лімфатичних вузлів і селезінки, вони мають на своїй поверхні рецептор до Fc-фрагмента імуноглобулінів, але позбавлені антигенів МНС класу II, вони презентують антиген В-лімфоцитам. Інтердигітальні дендритні клітини містяться в Т-клітинних ділянках лімфатичних вузлів і селезінки, мають на своїй поверхні антигени МНС класу II, але не містять рецептори до Fc-фрагмента, беруть участь у презентації антигену для Т-лімфоцитів.

Гранулоцити. В ефекторній фазі специфічної імунної відповіді можуть брати участь й інші лейкоцити крові: гранулоцити або поліморфноядерні лейкоцити. Ці клітини складають першу лінію неспецифічного протимікробного захисту. Вони першими мобілізуються у вогнище запалення або інфекції і від їх фагоцитарної активності залежить елімінація збудників. Їх мобілізація з кров'яного русла різко підвищується під впливом цитокінів макрофагального походження (інтерлейкін-8) або С5афракції активованої системи комплементу. Інші продукти макрофагів активують функції гранулоцитів (туморнекротизуючий фактор).

Молекули, що беруть участь в імунній відповіді і є її продуктами

Система комплементу - це комплекс розчинних білків і білків клітинної поверхні, взаємодія яких опосередкує різні біологічні ефекти: руйнування (лізис) клітин, залучення лейкоцитів в осередок інфекції або запалення (хемотаксис), полегшення фагоцитозу (опсонізація), стимуляція запалення і реакцій гіперчутливості (анафілатоксини). Велика частина компонентів комплементу синтезуються гепатоцитами і мононуклеарними фагоцитами. Компоненти комплементу циркулюють в крові в неактивній формі. Існують два взаємозв'язані шляхи активації компле-

менту: класичний і альтернативний. Каскадну активацію комплементу запускають імунні комплекси (класичний шлях активації) або пряме розщеплювання C3 (альтернативний шлях активації).

Класичний шлях починається зв'язуванням з комплексом антигенантитіло (IgG або IgM) компоненту С1, який при цьому активується і набуває здатності розщеплювати С4 на С4а і C4b, а C2 на C2a і C2b. При цьому утворюється комплекс C4bC2a, який виконує функції С3-конвер- тази і розщеплює С3 на C3a і C3b. Після цього С3b приєднується до комплексу, який набуває складу: C4bC2aC3b. Цей комплекс функціонує як С5-конвертаза, розщеплюючи С5 на C5a і C5b. Фракція С5b може самостійно прикріплятися до клітинної мембрани і створювати ядро для формування мембран-атакуючого (літичного) комплексу. З С5b на мембрані послідовно зв'язуються С6, С7, С8, С9. Компонент С9 за структурою

івластивостями нагадує білок - перфорін - цитотоксин природних кілерів

іцитотоксичних лімфоцитів.

Альтернативний шлях починається з фракції С3b, яка присутня в сироватці в низькій концентрації. Чинник В зв'язується з C3b, утворюючи комплекс C3вB і служить субстратом для чинника D. Під впливом чинника D чинник В в цьому комплексі розщеплюється на Ba і Bb, причому у складі комплексу залишається Bb. Цей комплекс має протеолітичну дію на С3, який розщеплюється на C3a і C3b. Комплекс C3bBb дуже нестабільний і для збереження активності комплексується ще з білком сироватки крові під назвою «пропердин». Він ефективно стабілізує полісахариди, гліколіпіди, глікопротеїни поверхні мікроорганізмів. При цьому комплекс C3bBb зв'язується з мікробною поверхнею і каталізує продукцію великих кількостей C3b. Комплекс, що надалі утворився, набуває властивостей С5-конвертази і запускає формування ліричного ефекту.

При активації комплементу утворюються: 1) медіатори запалення, 2) опсоніни, що зв'язуються з клітинами-мішенями і полегшують їх фагоцитоз, 3) мембраноатакуючий комплекс, що руйнує клітини-мішені.

Адгезійні молекули. Рух лейкоцитів у вогнище запалення або інфекції починається з серії адгезійних подій, кожна з яких стосується лейкоцитів певного типу: нейтрофілів, моноцитів або лімфоцитів. Циркулюючі лейкоцити, зазвичай, вступають лише в швидкоплинні контакти з ендотеліальними клітинами посткапілярних венул: лейкоцити як би «ковзають» по поверхні ендотелію судинної стінки. Ця фаза забезпечує взаємодією спочатку Р-, а потім L- і E-селектинів з вуглеводними компо-

нентами мембран клітин. L-селектин експресований на більшості лейкоцитів. Р-селектин ендотеліальних клітин опосередкує адгезію нейтрофілів і моноцитів до ендотелію. Е-селектин експресується на активованих ендотеліальних клітинах і підтримує адгезію лімфоцитів.

Фаза ковзання відбувається без активації лейкоцитів, проте ковзаючі лейкоцити при контактах з поверхнею ендотелію отримують сигнали активації, що веде до їх іммобілізації. Наступає друга фаза міцної адгезії, що опосередкована посиленням здатності лейкоцитарних інтегрінів зв'язуватися з лігандами з суперсімейства імуноглобулінів на ендотеліальних клітинах. Як сигнали активації можуть служити цитокіни (хемокіни): макрофагальний запальний протеїн (МIP-β), макрофагальний хемоаттрактантний протеїн (MCP-1), інтерлейкін 8 (IL-8), міграцію-ін- гибуючий чинник (MIF), тромбоцитактивуючий чинник (PAF), С5а-фрак- ції комплементу, які здатні зв'язуватися з глюкозамінгліканами поверхні ендотеліальних клітин і діяти на «ковзаючі» лейкоцити.

Імуноглобуліни

Імуноглобуліни (антитіла). Продуктами гуморальної імунної відповіді є специфічні антитіла - імуноглобуліни.

У сироватці здорової людини близько 65% загального білка складає альбумін, а решта - імуноглобуліни (Ig). Це крупні, складно побудовані молекули глікопротеїнів, що побудовані з важких і легких поліпептидних ланцюгів.

Біологічні властивості імуноглобулінів. Молекула імуноглобуліну (антитіла) виконує два типи функцій: скріплення антигену на основі специфічного розпізнавання епітопа антигену паратопом антитіла і ефекторні функції. Розпізнавання і скріплення антигенних епітопів є функцією варіабельних ділянок імуноглобуліну, а ефекторні функції визначаються константною ділянкою. Скріплення антигену приводить до конформаційних змін в константній ділянці, які відбиваються на ефекторних функціях антитіл: зв'язуванні комплементу, взаємодії з FCR, експресії алоантигенів та ін.

Фізичні, антигенні і функціональні відмінності між константними ділянками визначають 5 основних класів важких ланцюгів - М, G, А, Е і D і відповідні їм 5 класів імуноглобулінів. У більшості вищих біологічних видів присутні антитіла всіх 5 класів.

IgM. В процесі еволюції антитіла класу IgM з'явилися першими. Вони