Материал: Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

Молекули МНС I класу синтезуються в гранулярній ендоплазматичній мережі (грЕПМ) антигенпрезентуючих клітин, де вони утворюють комплекси з антигенами, що є ендогенно синтезованими молекулами (вірусні білки в інфікованих клітинах або білки пухлинних клітин). Ці антигени піддаються попередньому розщеплюванню в протеолітичному АТФ-залежному білковому комплексі - протеосомі. Короткі пептидні фрагменти, що утворюються при цьому, транспортуються в просвіт грЕПМ за допомогою переносників в мембрані - ТАР-білків (англ. Transporter for Antigen Presentation - переносник для представлення антигена), де зв'язуються з молекулами МНС I класу. Комплекси, що утворилися, транспортуються через комплекс Гольджи і експресуються на поверхні антигенпрезентуючих клітин (АПК). Молекули МНС I класу виявляються на поверхні усіх клітин і тромбоцитів, завдяки чому цитотоксичні лімфоцити, що розпізнають їх, здатні відрізняти клітини власного організму від сторонніх, модифікованих вірусною інфекцією, або що піддалися пухлинній трансформації, і знищити будь-які заражені або пухлинні клітини. Синтез цих молекул детермінований генами головного комплексу гістосумісності, локалізованими в 6-ій хромосомі клітин організму.

Цитотоксичні СD8+ T-лімфоцити (СD8+ Т-кілери) знищують клітини, що несуть чужорідні антигени в комплексі з MHC I класу. Зв'язуючись з поверхнею цих клітин, вони виділяють цитотоксини (перфорин і гранзими), які викликають цитоліз даних клітин, при цьому самі Т-кілери залишаються життєздатними.

Т-супресори, навпаки, запобігають імунній відповіді проти нормальних клітин, виділяючи чинники, що пригноблюють функції Т- і В- клітин.

Молекули МНС II класу також утворюються в грЕПМ, де вони формують комплекс з інваріантним пептидним ланцюгом (II). Глікопротеїди МНС II класу розташовуються на АПК (макрофагах, дендритних клітинах і В-лімфоцитах), що забезпечує їх взаємодію з Т-лімфоцитами. Здатність молекул МНС утворювати комплекси з антигенними пептидами розрізняється у окремих людей, що може чинити вплив на особливості їх імунних реакцій, зокрема, на стійкість до інфекцій.

Молекули MHC II класу представляють Т-хелперам екзогенні пеп- тиди-антигени. Цей процес називають "презентацією" (розпізнаванням) антигену. Зазвичай він здійснюється молекулами MHC II класу - HLA- DR-макрофагів, дендритних та інших антиген-представлених клітин

(АПК). Комплекс MHC II класу – імун-асоційований антиген розпізнають специфічними до нього рецепторами CD4+ T-хелпери і починають імунну відповідь.

АПК, які захопили антиген, мігрують з тканин у лімфатичні капіляри, а звідти - в Т-залежні зони регіонарних лімфатичних вузлів, де вони остаточно дозрівають і набувають здатність до подання антигенів лімфоцитам. Тільки невелика частина антигенів може зв'язуватися з мігруючими дендритними клітинами. Частина антигену, що проник в тканини, найімовірніше, опиниться в дренуючому лімфатичному вузлі. Антигени, захоплені у верхніх дихальних шляхах або кишці, потрапляють в лімфоїдні тканини, асоційовані з слизовими оболонками (MALT, англ. Mucosal Associated Lymphoid Tissue). Антиген, що проник у кров, потрапляє в селезінку. Макрофаги в печінці і легенях можуть фагоцитувати антигени, але це, як правило, не призводить до системної імунної відповіді. У лімфоїдних тканинах антигени можуть поглинатися і руйнуватися макрофагами. Деякі антигени специфічно зв'язуються з антиген-розпізнаючими рецепторами В-лімфоцитів, комплекс що утворився далі поглинається за допомогою механізму рецепторно-опосередкованого ендоцитозу, піддається процесінгу і експресується на поверхні В-лімфоцитів у вигляді пептидів, пов'язаних з молекулами МНС II класу.

При зустрічі з Т-лімфоцитами, які мають рецептори до відповідного антигену, АПК контактно взаємодіють з ними, активуючи їх і ініціюючи розвиток імунної реакції. Характер цієї реакції залежить від природи молекул МНС, пов'язаних з антигеном. Антигени, що утворюють комплекс з молекулами МНС I класу, розпізнаються лімфоцитами з поверхневими маркерами CD8 + (Т-супресори/кілери), а антигени, пов'язані з білками МНС II класу - лімфоцитами з фенотипом CD4 + (Т-хелпери).

Повноцінне функціонування АПК сприяє ефективному і своєчасному розпізнаванню мікробних, вірусних і пухлинних антигенів, що перешкоджає розвитку інфекцій та новоутворень. Останні часто протікають на тлі зниженої активності АПК, тому стимуляція діяльності цих клітин розглядається як перспективний метод імунотерапії таких захворювань.

Якщо антиген-представлена клітина або будь-яка інша клітина, відрізнятиметься за генотипом від рецепторів до MHC, що знаходяться на поверхні цитотоксичних T-лімфоцитів (СD8+-кілерів) або CD4+-T- хелперів, то імунна відповідь буде створюватися на антигени MHC I або II класу. Цей феномен генетичної рестрикції лежить в основі розпізнавання "свого і чужого", а у результаті запускає елімінацію чужерідого.

Молекули, що несуть характерні для антиген-розпізнаючих клітин (СD8+-цитотоксичних T-лімфоцитів та Т-супресорів, СD4+-Т-хелперів) ознаки клітин «господаря» були вперше виявлені в лейкоцитах (фагоцитах) i отримали назву молекули HLA I і II класу (від англ. human leucocyte antigen). У подальшому дані молекули (антигени) були знайдені у всіх клітинах організму і перейменовані в молекули MHC I і II класу. Молекулами MHC III класу є комплемент.

Нейро-ендокринно-імунна вісь. Зміна активності імунної системи викликає зміни в нейро-ендокринній системі. Наприклад, деякі медіатори, що синтезуються в ній у відповідь на проникнення антигену, впливають на продукування кортикостероїдів. В той же час характер імунної відповіді безпосередньо залежить від гормонів тимусу, контролюючих «поведінку» Т-лімфоцитів. Опосередкований вплив нейро-ендокринної системи наочно виявляється при так званій холодовій алергії, коли дію на регуляторний центр гіпоталамуса обумовлює зрушення в синтезі гормонів, що і стимулює розвиток алергічної реакції.

Етапи формування імунної відповіді

Імунна відповідь починається з розпізнавання чужорідного антигену, тобто його зв'язування із специфічним рецептором на мембрані зрілого лімфоциту. Такі специфічні рецептори існують на мембранах лімфоцитів до зустрічі з антигеном.

До антигенів слід віднести речовини, що мають дві властивості: 1) імуногенність – здатність індукувати специфічну імунну відповідь внаслідок чого продукуються антитіла або імунні лімфоцити; 2) антигенність – здатність специфічно реагувати з антитілами або клітинами, які продукувалися на введення даного антигену. Імуногенні речовини завжди є антигенами, тоді як антигени не завжди здатні бути імуногенами.

Антигени, що не мають імуногенності, носять назву гаптену. Гаптен сам по собі не здатний індукувати розвиток імунної відповіді, продукцію імунних лімфоцитів або антитіл, але вони здатні з ними реагувати. Крім того, гаптен, що є молекулою з малою молекулярною масою, за рахунок невеликих розмірів не здатний викликати імунну відповідь, проте, при з'єднанні з великою білковою молекулою (яка в даному випадку називається носієм) вони набувають імуногенних властивостей. Носіями таких молекул можуть бути альбумін, глобуліни або синтетичні пептиди.

Епітоп, або антигенна детермінанта – це місце на антигені або усередині нього, яке специфічно реагує з антитілом. Таким чином, епітоп визначає специфічність молекули та індукує антитільну відповідь. Зазвичай епітопи надзвичайно малі по розмірах і складають 4–5 амінокислотних або моносахаридних залишків. Антигени мультивалентні, тобто мають, як правило, велику кількість епітопів, до кожного з яких в організмі продукуються свої специфічні антитіла.

Величезну їх різноманітність забезпечує широкий спектр клонів лімфоцитів і можливість розпізнати будь-який чужорідний антиген. Специфічне розпізнавання і скріплення антигену з антиген-розпізнаючим рецептором спричиняє активацію лімфоциту, яка проявляється його посиленою проліферацією (клональною експансією), тобто накопиченням клону антигенспецифічних лімфоцитів, і подальшим диференціюванням лімфоцитів з придбанням ними ефекторних функцій. Результатом ефекторної фази імунної відповіді є елімінація антигену за участю активованих лімфоцитів, їх продуктів, а також інших клітин і механізмів неспецифічного захисту, що залучаються лімфоцитами в специфічну імунну відповідь: клітин, що фагоцитують, NK-клітин, системи комплементу.

Лімфоїдна система здійснює два види специфічної імунної відповіді: гуморальна - синтез антитіл і клітинна - реакції гіперчутливості сповільненого типу, трансплантаційний імунітет і автоімунні реакції, що здійснюються механізмами як гуморального, так і клітинного імунітету. Вважають, що призначення гуморального імунітету - звільняти організм переважно від чужорідних в антигенному відношенні екзогенних речовин, а клітинного - елімінація аутоантигенів, якими можуть з'явитися власні клітини, що мутують, і денатуровані.

Для здійснення реакцій гуморального імунітету необхідна кооперація декількох паралельно і послідовно проліферуючих видів лімфоїдних клітин, що диференціюються та розпізнають і реагують на антиген клітинефекторів і допоміжних клітин, сприяючих розпізнаванню і обробці антигену, проліферації і диференціюванню клонів - макрофагів, дендритних клітин, клітин-хелперів.

Реалізація імунної відповіді здійснюється в різних морфологічних мікроструктурах лімфоїдних органів, де є умови для певних просторових взаємин тимусзалежних і тимуснезалежних лімфоцитів, для фагоцитозу антигенів, їх концентрації, контакту антигену з клітинними елементами, для розмноження, диференціювання і кооперації клітин, що беруть участь

в імунній відповіді. Цими структурними одиницями в лімфовузлах і селезінці є краєві синуси, синуси і тяжи мозкової речовини, паракортикальна зона, лімфоїдні фолікули, зародкові центри, артеріолярні гільзи центральних артерій білої пульпи селезінки, плазмоклітинні острівці. При антигенному стимулі в цих структурах відбуваються характерні морфологічні зміни.

Етапи імунної відповіді:

1. Представлення антигену (антиген-презентація). До клітин, що представляють антиген відносяться: 1) макрофаги, як правило, представляють антигени бактерійного походження - продукти захоплення і внутрішньоклітинної переробки ними бактерій, 2) В-лімфоцити - мікробні антигени, антигени токсинів, пов'язані їх поверхневими імуноглобуліновими рецепторами, 3) найбільш універсальними антиген-представленими клітинами є дендритні клітини, які потрібні для запуску первинної імунної відповіді, у тому числі, пухлинні антигени.

тиди знову експресуються на мембрані в комплексі з MHC II класу і представляються Т-хелперам (I сигнал). Одночасно макрофаг активується і виділяє IL-1 та інші цитокіни, що активують Т-хелпери (II сигнал). Макрофаги, що стимулюються бактеріями, виділяють IL-12, що підсилює диференціювання T-хелперів в T-хелпери 1 типу. Якщо антиген представляють В-лімфоцити, то виникають T-хелпери 2 типу.

2.Індуктивна фаза. T-хелпери 1 і/або 2 типу, отримавши 2 сигнали від макрофагів, виділяють відповідний набір цитокінів, які стимулюють проліферацію Т-лімфоцитів, а також В-лімфоцитів. Причому активуються В-лімфоцити, що мають мономірний IgM як рецептор, який відповідає цьому антигену, тобто наступає селекція і виборча стимуляція В-лімфоцитів.

3.Ефекторна стадія. В-лімфоцити перетворюються на плазматичні клі-

тини, що синтезують антитіла, специфічність яких збільшується у нащадків клітин, що діляться (феномен наростання афінітету B-лімфоцитів). Паралельно виникають антигенспецифічні Т-ефектори, що несуть на своїй поверхні антигенспецифічні Т-клітинні рецептори (ТКР). У результаті під впливом антигенів в організмі утворюються антитіла та імунні Т-клітини (T-кілери).

Одночасно з розвитком імунної відповіді стимулюються механізми і клітини-супресори, що її гальмують. Тому через певний час в нормі імунна реакція затихає. У організмі залишається імунологічна пам'ять: Т-і В-клітини пам'яті.