Материал: Кузнецова Л.В., Бабаджан В.Д., Харченко Н.В. та ін. Імунологія

4. Регулятори запальних реакцій, що розвиваються в процесі специфічної імунної відповіді, - протизапальні цитокіни (INF-γ, лімфотоксин, IL-4, 5, 10, 13 та ін.). Їх основна функція - активація неспецифічних ефекторних клітин: цитотоксичних макрофагів і природних кілерів та В-лім- фоцитів (IL-4).

Спектри біологічних активностей цитокінів значною мірою перекриваються: один і той же процес може стимулюватися в клітині більш ніж одним цитокіном. Антигенна стимуляція призводить до секреції цитокінів "першого покоління" - IL-1 і 6, TNF- α, які індукують біосинтез центрального регуляторного цитокіна IL-2, а також IL-3, 4, 5, INF- γ та ін. IL-2 з'являється в цитоплазмі Т-клітин через 2 години після стимуляції; IL-4 через 4 год., IL10 через 6 год., IL-9 через 24 год. Пік вироблення різних лімфокінів варіюється: 12 год. для IL-2, 48 год. для IL-4 і 5, 72 год. для IL-9 і INF- γ.

Основними клітинами-продуцентами цитокінів є Т-хелпери і макрофаги, які виконують головні функції в підтримці набутого і природженого імунітету. Т-хелпери 1 типу (Th1) продукують IL-2 і INF- γ, тоді як Т- хелпери 2 типи (Th2) - IL-4, 5, 6, 9, 10 і 13. Перехід Th0 в Th1 опосередкує INF- γ і IL-12. Th2 утворюються під впливом IL-4. Порушення балансу цитокінопродукуючої активності Th1 і Th2 типу грає значну роль в розвитку аутоімунних станів, хронізації, прогресуванні захворювань.

Цитокіни є антигеннеспецифічними чинниками. Тому специфічна діагностика інфекційних, аутоімунних і алергічних захворювань за допомогою визначення рівня тих або інших цитокінів неможлива.

Інтерлейкін 1 (IL-1). Продукується макрофагальними клітинами. Відомий раніше як ендогенний піроген. IL-1 сприяє тому, що Т-лімфо- цити-хелпери починають продукувати IL-2. IL-1 є системою з трьох молекул: IL-1 α, IL-1β, IL-1Rα (антагоніст рецептора IL-1) і двох рецепторів IL-1RI і IL-1RII. Переважаючою формою IL-1 є IL-1β з молекулярною масою 17,5 kDa. Основними продуцентами IL-1β є макрофаги і моноцити. У синтезі цього цитокіну також можуть брати участь лімфоцити, фібробласти. Клітини-мішені - імунокомпетентні, ендотеліальні, епітеліальні клітини, фібробласти та ін. IL-1 α ініціює і регулює запальні, імунні процеси, активує нейтрофіли, Т- і В-лімфоцити, стимулює синтез білків гострої фази, цитокінів (IL-2, 3, 6, TNF- α), молекул адгезії (Е- селектинів), прокоагулянтів, простагландинів. IL-1β підвищує хемотаксис, фагоцитоз, гемопоез, проникність судинної стінки, цитотоксичну і бактерицидну активність. IL-1 бере участь в регуляції температури тіла,

а його підвищена продукція призводить до розвитку лихоманки, тобто здійснює пірогенний ефект.

Підвищення рівня IL-1 спостерігається при різних запальних і аутоімунних захворюваннях, включаючи септичний шок, запалення кишковика, ревматоїдний артрит, цукровий діабет 1 типу. При множинних травмах в плазмі спостерігається високий рівень IL-1, IL-2, IL-6, і особливо різко збільшений рівень TNF- α, при відторгненні ниркового трансплантата - збільшення рівня IL-1, IL-6, TNF- α. Загроза переривання вагітності супроводжується збільшенням продукції мононуклеарами крові IL-1 і збільшенням експресії рецептора IL-2 в субпопуляції Т- лімфоцитів. IL-1 β належить істотна роль в патогенезі СНІДУ. При псоріазі синтез IL-1 α і IL-1 β не знижується, але падає їх функціональна активність. Підвищений рівень IL-1 відмічають при гострому і хронічному мієлоїдному лейкозі.

Попередник інтерлейкіну 1-β (пре-IL-1- β). IL-1- β виявляє здатність зв'язуватися з рецептором до IL-1 після ферментативного розщеплювання. Цей процес каталізується ферментом - IL-1-β-конвертуючим ензимом, нещодавно перейменованим в каспазу-1. Було показано, що в ендотеліальних клітинах і клітинах артерій стимуляція за допомогою ліганда CD40 веде до процесингу попередника IL-1- β і вивільненню біологічно активного IL-1- β, тим самим, вказуючи як на механізм активації запального процесу при атерогенезі і інших патологічних станах, так і на новий механізм активації IL-1- β в клітинах судин.

Рецептори інтерлейкіну 1 (IL-1RI, IL-1RII). Рецептори IL-1 I типу (IL-1RI) експресуються на багатьох клітинах: Т-лімфоцитах, тимоцитах, фібробластах, ендотеліальних клітинах, гепатоцитах та ін. Тип II рецепторів (IL-1RII) характерний для В-лімфоцитів, макрофагів і моноцитів. Ці два рецептори мають різні характеристики зв'язування з IL-1- α і IL- 1- β. Зазвичай IL-1- α краще зв'язується з RI, а IL-1- β - краще з RII.

Антагоніст рецептора IL-1 (IL-1Rα). IL-1Rα є білком з молекулярною масою 25 kDa, який продукується моноцитами і іншими клітинами. Він зв'язується з рецепторами IL-1α з тією ж афінністтю, що і IL-1, але не викликає подальшого проведення внутрішньоклітинного сигналу. Таким чином, IL-1Rα виступає інгібітором дії IL-1. Нещодавно проведені дослідження показали, що in vivo баланс між IL-1 і IL-1Rα відіграє важливу роль в захисті організму від інфекції і обмеженні подальшого ушкодження уражених тканин. Для інфекційних захворювань максимальне підвищення рівня IL-1Rα спостерігається при сепсисі. При цьому

підвищені концентрації IL-1Rα корелюють із сприятливим прогнозом. Недостатня продукція IL-1Rα значно погіршує тяжкість поразки тканин при хворобі Лайма, туберкульозі, саркоїдозі. Інші дослідження показали значущість IL-1Rα як ендогенного протизапального агента при ішемічному інсульті, запальних захворюваннях кишковика, респіраторному дистрес-синдромі, бронхіальній астмі, пієлонефриті. IL-1 Rα є присутнім у високих концентраціях в амніотичній рідині в третьому триместрі, в сечі хворих з лихоманкою, в синовіальній рідині при ревматоїдному артриті. Нині проводяться клінічні випробування фармакологічних препаратів на основі рекомбінантного IL-1Rα.

Інтерлейкін 2 (IL-2). Цей цитокін з молекулярною масою 15 kDa відіграє важливу роль в реалізації механізмів імунної відповіді. Продуцентами IL-2 є T-хелпери I типу. Окрім участі IL-2 в диференціюванні і проліферації Т-лімфоцитів, цей лімфокін бере безпосередню участь в реалізації механізмів протипухлинного захисту. Так, IL-2 підвищує літичну активність NK-клітин, а також індукує лімфокін-активовані кілери (ЛАК-клітини). Крім того, IL-2 посилює секрецію IFN-γ Т-лімфо- цитами. Визначення IL-2 є показником активації Т-клітин в in vitro тестах. Встановлено, що IL-2 і IFN-γ формують ефекторні імунологічні механізми, спрямовані на запобігання проліферації неотрансформованих клітин. У хворих на гострий вірусний гепатит в реплікативний період реєструється висока спонтанна продукція IL-2.

Розчинний рецептор IL-2 (sIL-2R). IL-2 зв'язується з рецептором IL2R, який складається з трьох субодиниць, включаючи IL-2R-α (р55) і IL- 2R-β (р70). Cубодиниця IL-2R-β є постійним компонентом мембран лімфоцитів, а субодиниця IL-2R-α утворюється при зв'язуванні IL-2. Збільшення кількості IL-2R-α вказує на активацію клітин. Після активації частина субодиниці вивільняється з мембрани, перетворюючись на розчинний рецептор IL-2 (sIL-2R), циркулюючий маркер клітинної активації. Визначення рівня sIL-2R дозволяє детектувати і контролювати активацію Т-клітин після трансплантації органів (пересадки нирок та ін.). Збільшення рівня розчинного рецептора IL-2 - діагностична ознака гіперпроліферації лімфоцитів (лейкоз, аутоімунні захворювання).

Інтерлейкін 3 (IL-3) відноситься до гемопоетичних ростових чинників (молекулярна маса 15,0 - 28,0 kDa). Клітинами-продуцентами IL-3 є Th1 і Th2, а також інші клітини (В-лімфоцити, мієлоїдні клітини, стромальні клітини кісткового мозку, кератиноцити). Активація гена IL-3 спостерігається через 4 години після стимуляції клітини і підтримується декілька

діб. Секреція IL-3 пригнічується цитостатиками і глюкокортикоїдами. IL- 3 разом з еритропоетином підтримує зростання і диференціювання клітин еритроїдного паростку. В той же час IL-3 здатний регулювати ранню стадію диференціювання В-лімфоцитів, підтримує зростання пре-В-лімфоцитів, а також посилює секрецію IgG. IL-3, IL-4 і GM-CSF є ростовими чинниками для мастоцитів, посилює продукцію ними гістаміну. IL-3 і GM-CSF викликають формування гранул еозинофілів.

Інтерлейкін 4 (IL-4). Цей лімфокін (молекулярна маса 15-20 kDa) продукується Т-клітинами (T-хелперами II типу) і є чинником диференціювання для Т- і В-лімфоцитів. IL-4 обмежує синтез макрофагами прозапальних IL-1-β, 6, 8, 12, TNF-α, утворення високоактивних метаболітів кисню, азоту. Крім того, IL-4 активує проліферацію В-лімфоцитів, а також перемикає продукцію ними IgM на синтез IgE і IgG4. IL-4 стимулює лімфокін-активовані кілери (ЛАК-клітини) і посилює протипухлинну активність макрофагів. Дисрегуляція секреції IL-4 є ключовий в розвитку алергічних захворювань. Показано, що мононуклеари периферичної крові хворих атопічними захворюваннями мають посилену відповідь на рекомбінантний IL-4 в порівнянні з відповіддю мононуклеарів здорових донорів. Збільшення синтезу IgE у відповідь на стимуляцію IL- 4 призводить до посилення IgE-стимульованного синтезу цитокінів мастоцитами, здатних виробляти IL-4, IL-5, IL-6. При синдромі Сезари збільшений зміст IL-4. Рівень IL-4 підвищується у хворих хронічним вірусним гепатитом С. В період загострення його кількість збільшується в 3 рази в порівнянні з нормою, а під час ремісії рівень IL-4 знижується, особливо на тлі лікування, що проводиться рекомбінантним IL-2.

Розчинний рецептор IL-4 (sIL-4R). Високоафінний рецептор IL-4 є комплексом, що має дві субодиниці: α-субодиницю, зв'язуючу IL-4 з високою спорідненістю і γ-субодиницю, що вносить додатковий вклад в зв'язування. α-ланцюг IL-4R входить до сімейства цитокінових рецепторів. Розчинна форма IL-4R експресується в незначній кількості на пре- В-лімфоцитах, неактивованих зрілих Т- і В-лімфоцитах. Активація клітин призводить до зростання числа IL-4R.

Інтерлейкін 5 (IL-5) - білок з молекулярною масою 50-60 kDa, продукується Т-хелперами II типу (Th2). IL-5 посилює проліферацію активованих В-лімфоцитів, експресію на них рецептора для IL-2 і синтез IgA. У нестимульованих В-лімфоцитах IL-5 індукує секрецію IgM і IgG. IL-5, як хемоатрактант, викликає дегрануляцію еозинофілів при паразитарних інвазіях, грає роль в патогенезі алергічного запалення, атопії, має протипухлинну активність, пов'язану із здатністю брати участь в апоптозі.

Інтерлейкін 6 (IL-6) - білок з молекулярною масою 19-34 kDa є чинником диференціювання В-лімфоцитів та їх дозрівання в антитілопродукуючі клітини. IL-6 індукує синтез білків гострої фази, у зв'язку з чим (також як і IL-1 і TNF- α) може бути віднесений до цитокінів запалення. IL-6 бере участь у судинному запаленні. Підвищення рівня IL-6 спостерігається при аутоімунних захворюваннях, мікседемі, ревматоїдному артриті, псоріазі, мезангіопроліферативному гломерулонефриті, саркомі Капоши, алкогольному цирозі, лімфомі, мієломі і карциномі нирок. У ВІЛ-інфікованих осіб В-лімфоцити продукують збільшену кількість TNF- α і IL-6. Є дані про виявлення підвищеного рівня TNF-α і IL-6 в плазмі крові при атопічних захворюваннях, у тому числі і при бронхіальній астмі. Цей цитокін регулює проліферацію епітеліальних клітин жовчних проток, клітин печінки, утворення гранулем, формування фіброзу при цирозі печінки. Підвищення концентрації IL-6 відмічено при загостреннях виразкової хвороби, панкреатиті, глютеновій ентеропатії, хворобі Крона, неспецифічному виразковому коліті, вірусному гепатиті, первинному біліарному цирозі.

Розчинний рецептор IL-6 (sIL-6R). Мембранний рецептор IL-6 містить два ланцюги: IL-6R-α, глікопротеїн з молекулярною масою 80 kDa і IL-6R-β, глікопротеїн з молекулярною масою 130 kDa. IL-6 спочатку зв'язується з IL-6R (IL-6R-α і IL-6R- β) з утворенням бінарного комплексу. Цей комплекс потім асоціюється з двома молекулами IL-6R-α, і молекули, що утворилися, фосфорилюють. Відповідальним за сигнальну трансдукцію є гомодимер IL-6R-β, який активується також IL-11. Мембранний рецептор IL-6 здатний розщеплюватися з утворенням циркулюючої форми з молекулярною масою 55 kDa, позначеною як sIL-6R, який бере участь в процесах, що відбуваються в печінці при гострому і хронічному запальному процесі. Високі рівні sIL-6R спостерігаються у ВІЛ-інфіко- ваних осіб і у пацієнтів з множинними мієломами і В-лімфоцитарним лейкозом.

Інтерлейкін 7 (IL-7) - цитокін, стимулюючий гемопоез, є поліпептидом з молекулярною масою 20-40 kDa. Продукується фібробластами і стромальными кістковомозковими клітинами. IL-7 стимулює проліферацію, але не диференціацію пре- і про-В-лімфоцитів і не має активності відносно диференційованих В-лімфоцитів. IL-7 стимулює проліферацію незрілих і активованих Т-лімфоцитів. Він ефективний і в імунотерапевтичному руйнуванні пухлинних клітин CD4-позитивними Т-лімфоцитами. Спільно з IL-2 він може застосовуватися в консолідативній імунотерапії злоякісних новоутворень у пацієнтів після трансплантації кісткового мозку. IL-7 може інду-