Методика испытания
В сосуд аппарата для растворения помещают определенный объем среды растворения. Доводят температуру среды растворения до (37 ± 0,5) °С.
При использовании аппарата "Вращающаяся корзинка", если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, помещают по одной единице лекарственной формы в каждую из 6 сухих корзинок аппарата. Опускают корзинки в среду растворения и включают мотор, вращающий перемешивающее устройство.
При использовании аппарата "Лопастная мешалка", если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, по одной единице лекарственной формы помещают непосредственно в каждый из 6 сосудов со средой растворения до начала вращения мешалки. Для предотвращения всплывания таблеток и капсул на поверхность среды растворения комплектность аппарата должна предусматривать соответствующее грузило в виде проволоки из инертного материала или стеклянной спирали, удерживающее таблетки или капсулы на дне сосуда. Допускается использование других альтернативных грузил. Необходимо соблюдать осторожность для того, чтобы избежать оседания пузырьков воздуха на поверхности таблетки или капсулы.
При использовании аппарата "Проточная ячейка" помещают 1 шарик диаметром 5,0 ± 0,5 мм и затем стеклянные шарики подходящего размера, обычно 1,0 ± 0,1 мм (входят в комплект аппарата), на дно конической части проточной ячейки для предотвращения прохождения жидкости в трубку. Единицу лекарственной формы, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, помещают в ячейку или непосредственно в слой стеклянных шариков. Закрывают аппарат фильтрующей системой.
Методика 1
Испытание проводят в две стадии.
1-я стадия (кислотная). По 750 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, помещают в каждый из 6 сосудов для растворения. Доводят температуру среды растворения до (37 ± 0,5) °С. Помещают по 1 таблетке или по 1 капсуле, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, в каждый из 6 сосудов для растворения, включают мотор перемешивающего устройства. Через 2 ч, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, отбирают аликвоту и сразу же продолжают процесс растворения в щелочной среде, как описано ниже.
Отобранную аликвотную часть раствора анализируют по методике, описанной в фармакопейной статье или нормативной документации. Результаты испытаний на 1-й стадии считаются удовлетворительными, если количество действующего вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела "Интерпретация результатов" (табл. 1 ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).
2-я стадия (щелочная). В каждый из 6 сосудов для растворения прибавляют по 250 мл натрия фосфата раствора 0,2 М (Na3PO4 Ч 12H2O), температура которого составляет (37 ± 0,5) °С (перемешивающее устройство аппарата продолжает работать). Доводят рН среды растворения до 6,80 ± 0,05 с помощью хлористоводородной кислоты раствора 2 М или натрия гидроксида раствора 2 М.
Продолжают процесс растворения в течение 45 мин, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. После отбора пробы раствора проводят определение содержания действующего вещества в растворе по методике, описанной в фармакопейной статье или нормативной документации. Результаты испытаний на 2-й стадии считаются удовлетворительными, если количество действующего вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела "Интерпретация результатов" (табл. 1. ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).
Процедура добавления натрия фосфата раствора 0,2 М и доведения рН среды растворения до заданного значения должна проводиться в течение не более 5 мин.
Методика 2
Испытание проводят в две стадии.
1-я стадия (кислотная). По 1000 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, помещают в каждый из 6 сосудов для растворения. Доводят температуру среды растворения до (37 ± 0,5) °С. Помещают по 1 таблетке или по 1 капсуле, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, в каждый из 6 сосудов для растворения, включают мотор перемешивающего устройства. Через 2 ч, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации, отбирают аликвоту и сразу же продолжают процесс растворения в щелочной среде, как описано ниже.
Отобранную аликвотную часть раствора анализируют по методике, описанной в фармакопейной статье или нормативной документации.
Результаты испытаний на 1-й стадии считаются удовлетворительными, если количество действующего вещества, перешедшего в среду растворения, соответствует критериям раздела "Интерпретация результатов" (табл. 2. ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).
2-я стадия (щелочная). Из каждого сосуда для растворения удаляют хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М, и помещают по 1000 мл фосфатного буферного раствора рН 6,8 (2) с температурой (37 ± 0,5) °С. Допустимо переносить испытуемые единицы твердой дозированной лекарственной формы из сосудов для растворения, содержащих хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М, в сосуды для растворения, содержащие по 1000 мл фосфатного буферного раствора рН 6,8 (2) с температурой (37 ± 0,5) °С.
Процесс растворения продолжают в течение 45 мин, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации. Затем отбирают аликвоту и сразу же анализируют по методике, описанной в фармакопейной статье или нормативной документации. Результаты испытания на 2-й стадии считаются удовлетворительными, если количество действующего вещества, высвободившегося в среду растворения, соответствует критериям раздела "Интерпретация результатов" (табл. 2. ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).
Приготовление фосфатного буферного раствора рН 6,8 (2). Хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М и натрия фосфата раствор 0,2 М (Na3PO4 Ч 12H2O) смешивают в соотношении 3:1 и при необходимости доводят рН полученного раствора до 6,80 ± 0,05 с помощью хлористоводородной кислоты раствора 2 М или натрия гидроксида раствора 2 М.
Интерпретация результатов
Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, количество действующего вещества, высвободившегося в среду растворения, имеющую температуру (37 ± 0,5) °С, в течение 45 мин при скорости вращения корзинки 100 об/мин или скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин должно составлять не менее 75 % (Q) от заявленного содержания.
Испытание проводят на 6 единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Результаты испытания считаются удовлетворительными, если количество действующего вещества, высвободившегося в среду растворения, соответствует критериям, приведенным в табл. 1, стадия S1. (ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).
Если при этом хотя бы один результат не соответствует норме, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации, то испытание "Растворение" повторяют еще на 6 единицах или 6 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводится согласно табл. 1, стадия S2. (ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).
Если при повторном испытании результаты не соответствуют установленным критериям, испытание повторяют на 12 дополнительных единицах или 12 объединенных образцах твердой дозированной лекарственной формы. Интерпретация результатов проводится согласно табл. 1, стадия S3. (ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).
При отсутствии других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации серия бракуется, если ни на одной из стадий исследования результаты испытания не удовлетворяют установленным критериям. (ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм).
· Однородность дозирования
Испытание на однородность дозирования может быть выполнено двумя способами:
- количественным определением содержания действующего вещества по отдельности в каждой отобранной для испытания единице препарата (способ 1);
- точным определением массы нетто каждой отобранной для испытания единицы препарата (способ 2).
Способ 1 применим для любых дозированных лекарственных форм.
Способ 2, при отсутствии специальных обоснований, применим для оценки однородности дозирования действующего вещества при его содержании в препарате ?25 мг и массовой доле ?25 %. Условиями, определяющими возможность применения способа 2, являются также равномерное распределение действующего вещества по массе испытуемого препарата и предусмотренное в фармакопейной статье или нормативной документации использование навесок усредненной пробы при количественном определении действующего вещества.
От испытуемой серии препарата отбирают случайным образом пробу в количестве 30 единиц, из них в произвольном порядке отбирают 10 единиц для проведения первого этапа испытания. В каждой из отобранных единиц определяют содержание действующего вещества по способу 1 или 2. Оставшиеся 20 единиц лекарственной формы сохраняют для проведения второго этапа испытания.
В каждой из 10 отобранных единиц испытуемого препарата (n = 10) определяют содержание действующего вещества по методике, приведенной в соответствующем разделе фармакопейной статьи или нормативной документации. Каждый из полученных результатов выражают в процентах (хi) от номинального содержания действующего вещества в одной дозе (i - номер единицы препарата по порядку проведения анализа).
Для каждой из 10 отобранных единиц испытуемого препарата (n = 10) определяют массу (wi) непосредственно или по разности масс заполненной и полностью опорожненной упаковки (массу нетто) c точностью взвешивания ±0,0002 г. В фармакопейной статье или нормативной документации предусматривают меры, обеспечивающие полноту удаления препарата из опорожненных упаковок, но не приводящие к изменению их масс.
С использованием полученных результатов в каждой из 10 единиц препарата вычисляют содержание действующего вещества в процентах (хi) от номинального значения:
где i - номер единицы препарата по порядку взвешивания;
wi - масса нетто единицы испытуемого препарата;
- средняя масса нетто, определенная на единицах препарата, использованных в тесте "Количественное определение";
А - содержание действующего вещества в единице испытуемого препарата, полученное, как указано в разделе "Количественное определение", и выраженное в процентах от номинального значения.
Величину А рассчитывают по формуле:
где B - содержание действующего вещества в единице испытуемого препарата (таблетке, капсуле, ампуле, флаконе и др.), полученное как указано в разделе "Количественное определение";
L - номинальное содержание действующего вещества в единице испытуемого препарата.
Вычисление показателей приемлемости
Для полученной любым из описанных способов совокупности значений хi рассчитывают величины среднего арифметического () и стандартного отклонения (s).
Соответственно найденной величине выбирают эталонное значение дозы (М) и рассчитывают значения первого (АV) и при необходимости второго (|M--xi|max) показателей приемлемости результатов испытания на "однородность дозирования".
Cведения, необходимые для проведения расчетов, выбора эталонного значения дозы и нормирования первого и второго показателей приемлемости, приведены в табл. 2. ОФС.1.4.2.0008.15 Однородность дозирования.
Количественное определение
· кофеин
1) Около 0,2 грамм (точная навеска) порошка растертых таблеток обрабатывают хлороформом 4 раза по 5мл и фильтруют через фильтр, смоченный хлороформом, в мерную колбу емкостью 50 мл. Хлороформ отгоняют, следы его испаряют продуванием воздуха грушей. Остаток растворяют в 10 мл воды, прибавляют 5мл разведенной серной кислоты, 20 мл 0,1Н раствора йода, доводят объем раствора до метки и тщательно перемешивают. После отстаивания осадка в течение 15 минут раствор процеживают через вату (около 0,2 г) в сухую колбу, прикрыв воронку часовым стеклом. Первые 10-15 мл фильтрата отбрасывают. В 20мл фильтрата избыток йода оттитрвывают 0,1 Н раствором тиосульфата натрия (индикатор-крахмал).
Параллельно проводят контрольный опыт. Йод титруют после фильтрования в тех же условиях.
1 мл 0,1 Н раствора йода соответствует 0,004855 г кофеина, которого соответственно должно быть 0,036-0,038г или 0,072-0,076 г, считая на средний вес одной таблетки.
2) Титрование в неводной среде (смесь хлороформа и уксусного ангидрида). Титрант ? 0,1М раствор хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый.
Точную навеску порошка растворяют в смеси уксусного ангидрида и хлороформа и титруют стандартным раствором хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте. Конечную точку титрования определяют с помощью кристаллического фиолетового.