Министерство науки и высшего образования РФ
ФГБОУ ВО "Бурятский государственный университет им. Доржи Банзарова"
Медицинский институт
Кафедра фармации
Кофеин-бензоат натрия
Выполнил: Зеновьева Ольга
Научный руководитель:
д.фарм.н., доц. Николаева И.Г.
Улан-Удэ, 2020 г
Оглавление
Введение
1. Основные сведения
1.1 История открытия кофеина
1.2 Химический синтез
1.3 Фармакологические свойства кофеин-бензоат натрия
2. Материалы и методы исследования
Выводы
Список литературы
Список сокращений
ОФС - общая фармакопейная статья
ФС - фармакопейная статья
НД - нормативная документация
УФ спектрофотометрия - ультрафиолетовая спектроскопия
ГЖХ - газожидкостная хроматография
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
Введение
В природе производные пурина имеют большое биологическое значение. Соединения группы пурина содержатся в растениях и в тканях животных в свободном виде, а также входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот.
Кофеин содержится в листьях чая (до 5%) и зернах кофе (до 1,5%).
Нуклеиновые кислоты присутствуют в клетках всех живых организмов и выполняют важнейшие функции по хранению и передаче генетической информации.
К производным пурина относится большая группа лекарственных веществ, обладающих различной фармакологической активностью, например, бронхолитической, диуретической, кардиотонической, противоопухолевой, действием на центральную нервную систему.
В основе химической структуры указанных лекарств лежит бициклическая система пурина, существующая в виде двух изомеров:
Лекарственные средства производные пурина по химическому строению разделяются на следующие группы:
1.Производные ксантина (кофеин, кофеин-бензоат натрия, теобромин, теофиллин, эуфиллин, дипрофиллин, ксантинола никотинат)
2.Нуклеозиды и нуклеотиды пурина (рибоксин, АТФ, динатриевая соль аденозинтрифосфорной кислоты)
3.Синтетические производные пурина и близкие по строению
(меркаптопурин, азатиоприн, аллопуринол, этимизол).
1. Основные сведения
1.1 История открытия кофеина
|
C8H10N4O2 |
М.м. 194,19 |
C7H5NaO2 |
М.м.144,10 |
По одной легенде, открытие эффектов кофе случайно. В IX веке эфиопский пастух заметил, что его козы, после того, как они ели листья и плоды дикорастущего дерева, начинали неистово скакать. Пастух рассказал об этом настоятелю местного монастыря, который рискнул сам попробовать это загадочное растение. Позже употребление отвара листьев и плодов кофейного дерева стало традицией этого монастыря, ведь благодаря этому напитку монахи чувствовали себя бодрее во время ночных служб. Кстати, название "кофе" произошло от названия эфиопской провинции Кафа.
Официальными данными являются сведения о том, что Фридлиб Фердинанд Рунге в 1819 году впервые изолировал относительно чистый кофеин и назвал его "Kaffebase" (то есть, база, существующая в кофе). Рунге был немецким химиком. Он выделил кофеин по наставлению Иоганна Вольфганга фон Гете.
Согласно заметкам шведского химика Йонса Иакова Берцелиуса, в 1821 году кофеин был изолирован одновременно тремя французскими химиками Пьером Жаном Робике и парой химиков Пьером-Жозефом Пеллетье и Жозефом Бьенэмэ Кавенту. Берцелиус также заявил, что французские химики сделали свои открытия независимо от Рунге и друг от друга. Однако, позднее признал приоритетность Рунге в вопросе экстракции кофеина, заявив: "Тем не менее, на данный момент, Рунге описал тот же метод и назвал кофеин Caffeebase на год раньше, чем Робике, которому обычно приписывается открытие этого вещества, поскольку тот сделал первое общественное заявление об этом открытии на заседании Медицинского Общества в Париже". Впервые в печати термин "кофеин" был использован в статье, написанной Пеллетье.
Немало важным, однако остается тот факт, что Робике был одним из первых ученых, которому удалось изолировать и описать свойства чистого кофеина, а Пеллетье был первым, кому удалось выполнить элементный анализ кофе. Кофеин из чая был изолирован в 1827 году М. Одри. Он назвал вещество "теином", однако Геррит Ян Малдер и Карл Джобст позже доказали, что в действительности это был кофеин.
Первым человеком, которому удалось получить кофеин искусственным путем был Герман Эмиль Фишер. Немецкий химик в 1895 году впервые синтезировал кофеин из сырья (то есть, осуществил "полный синтез"), а через два года он также вывел структурную формулу соединения. Фишер был удостоен нобелевской премии в 1902 году, частично и за эти заслуги.
1.2 Химический синтез
В настоящее время препараты пуриновых алкалоидов получают синтетически из веществ, представляющих уже готовый пуриновый цикл, например мочевая кислота, или из веществ, не являющихся пуринами, но путем ряда преобразований приходящих к пуриновому циклу. В первом случае метод называется полусинтетическим; во втором случае имеет место полный синтез.
Из полусинтетических методов широко применялся метод получения пуриновых алкалоидов из мочевой кислоты, разработанный во ВНИХФИ под руководством профессора О.Ю. Магидсона.
Классическим методом полного синтеза пуриновых алкалоидов является синтез Траубе, который в модифицированном виде применяется в настоящее время в промышленном производстве.
Синтез Траубе удобен тем, что, используя различные алкилпроизводные мочевины, можно получить любое производное ксантина.
Исходными веществами для синтеза Траубе являются алкильные (моно- или ди-) производные мочевины и циануксусная кислота:
В последние годы разработаны методы получения пуриновых алкалоидов путем непосредственного метилирования ксантина. Установлено, что выход кофеина при метилировании ксантина диметилсульфатом в значительной мере зависит от рН среды. В щелочной среде (рН 8-9) происходит полное метилирование ксантина, т. е. образуется кофеин. При рН 4-7 замещение происходит в положениях 3 и 7, что приводит к образованию теобромина. кофеин алкалоид пуриновый
Кофеин, теобромин и теофиллин представляют собой очень слабые основания. Основные свойства их обусловлены азотом в положении 9 имидазолового цикла. Соли их с минеральными кислотами практически не существуют, так как легко гидролизуются.
У кофеина водороды имидных групп замещены на метильные радикалы, поэтому у него отсутствуют кислые свойства, а основные настолько слабы, что его можно считать практически нейтральным веществом.
Растворимость кофеина значительно увеличивается в присутствии органических кислот (бензойной, салициловой) и их солей, при этом установлено, что состав образующихся комплексов 1:1.
Примером такого комплекса является кофеин-бензоат натрия, являющийся фармакопейным препаратом. Получают его смешиванием водных растворов содержащих 40% кофеина и 60% натрия бензоата. Затем раствор выпаривают досуха.
1.3 Фармакологические свойства кофеин-бензоат натрия
(Coffeinum-natrii benzoas)
1,3,7-Триметил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-дион - бензоат натрия
Фармакологическое действие лекарственного препарата аналептическое, кардиотоническое, психостимулирующее.
Оказывает прямое возбуждающее влияние на центральную нервную систему: регулирует и усиливает процессы возбуждения в коре головного мозга, дыхательном и сосудодвигательном центре, активирует положительные условные рефлексы и двигательную активность. Стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, укорачивает время реакций. После приема появляется бодрость, временно устраняются или уменьшаются утомление и сонливость. Вызывает учащение и углубление дыхания, особенно на фоне угнетения дыхательного центра. Влияет на сердечнососудистую систему: увеличивает силу и ЧСС (особенно в больших дозах), повышает АД при гипотензии (не изменяет нормальное). Расширяет бронхи, желчные пути, кровеносные сосуды скелетных мышц, сердца, почек, суживает - органов брюшной полости (особенно при их дилатации). Понижает агрегацию тромбоцитов. Обладает умеренным диуретическим эффектом, главным образом, в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных канальцах. Стимулирует секрецию желез желудка. Повышает основной обмен, усиливает гликогенолиз, вызывая гипергликемию.
Показаниями к назначению лекарственного препарата являются: заболевания сопровождающиеся угнетением ЦНС, функций сердечнососудистой и дыхательной систем (в т.ч. отравление наркотическими средствами, инфекционные заболевания), спазмы сосудов головного мозга (в т.ч. мигрень), снижение умственной и физической работоспособности, сонливость, энурез у детей, нарушения дыхания (периодическое дыхание, идиопатическое апноэ) у новорожденных (в т.ч. недоношенных).
Препарат противопоказан при выраженной артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. атеросклероз), повышенной возбудимости, глаукоме, нарушениях сна, старческом возрасте.
Побочными действиями кофеин-бензоат натрия являются: беспокойство, возбуждение, бессонница, тахикардия, аритмии, повышение АД, тошнота, рвота. При длительном применении возможно слабое привыкание (снижение действия кофеина связано с образованием в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов). Внезапное прекращение введения кофеина может приводить к усилению торможения ЦНС с явлениями утомления, сонливости и депрессии.
2. Материалы и методы исследования
Описание объектов исследования
· Порошок
Белый порошок без запаха, слабогорького вкуса, легко растворим в воде, трудно в спирте.
· Раствор 10% или 20% для подкожного и субконъюктивального введения
Прозрачная, бесцветная жидкость без запаха.
· Таблетки
Таблетки белого цвета, без запаха слабогорького вкуса.
Испытания на подлинность
Кофеин
1) Мурексидная проба.
0,01 грамм растертых таблеток помещают в фарфоровую чашку, обрабатывают раствором пероксида водорода концентрированным (10 капель), разведенной хлороводородной кислоты (10 капель) и выпаривают на водяной бане до получения сухого желтовато-красного окрашивания. При смачивании остатка 1-2 каплями раствора аммиака появляется пурпурно-красное окрашивание:
Основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем до образования смеси метилированных производных аллоксана и диалуровой кислоты. Взаимодействуя между собой, они образуют метилированные производные аллоксана, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска обусловлена появлением аммонийной соли тетраметилпурпуровой кислоты.
2) 0,05 грамм растертых таблеток растворяют в 5 мл горячей воды, охлаждают и добавляют 10 капель 0,1 М раствора йода (не должно быть осадка и помутнения). При прибавлении нескольких капель хлороводородной кислоты разведенной образуется бурый осадок растворимый в избытке раствора гидроксида натрия:
3) Электрофильное замещение после щелочного гидролиза. При значении pH свыше 9 происходит разложение кофеина до кофеиндикарбоновой кислоты, которая разлагается до кофеидина и соответствующего карбоната:
4) Реакция с хлоридом ртути (II), образуется белый кристаллический осадок:
Бензоат ион
1) 0,01 грамм препарата помещают на часовое стекло и добавляют несколько капель раствора аммиака. Выпаривают на водяной бане досуха. Остаток растворяют в воде и прибавляют 1 каплю разведенного раствора хлорного железа. Выпадает буровато-желтый осадок:
2) Осторожно нагревают пробу препарата со спиртом и концентрированной серной кислотой. Обнаруживается характерный запах бензойноэтилового эфира:
· Препарат дает характерную реакцию на натрий:
Соль натрия внесенная в бесцветное пламя окрашивает его в желтый цвет.
· УФ-спектрофотометрия: УФ-спектр раствора кофеина-бензоата натрия в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты имеет максимум светопоглощения в области 270-273 нм.
Испытания на соответствие стандартам качества
· Описание
Оценку внешнего вида таблеток осуществляют при осмотре невооруженным глазом 20 таблеток.
Приводят описание формы и цвета таблеток. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной, если не обосновано иное. На поверхности таблетки могут быть нанесены штрихи, риски для деления, надписи и другие обозначения. Для таблеток диаметром 9 мм и более рекомендуется наличие риски.
· Однородность массы
Определяют среднюю массу взвешиванием 20 единиц дозированной лекарственной формы или содержимого 20 индивидуальных упаковок однодозовых лекарственных форм: взвешивают каждую единицу в отдельности c точностью до 0,001 г, если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, и рассчитывают среднюю массу (ОФС.1.4.2.0009.15 Однородность массы дозированных лекарственных форм).
· Прочность на истирание
Методика 1.
Прибор состоит из барабана со съемной крышкой, диаметром около 200 мм и глубиной около 38 мм, изготовленного из прозрачного синтетического полимера; внутренние поверхности барабана должны быть отполированы и не должны электризоваться. По внутреннему периметру стенки барабана расположены 12 лопастей (35Ч35 мм) под углом 20° к касательной барабана, которые при его вращении приводят в движение таблетки (рис. 1). Барабан крепится к горизонтальной оси устройства, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин.